乳癌微小環境におけるアンドロゲン受容体シグナルによる免疫応答制御機構の解明

阐明乳腺癌微环境中雄激素受体信号的免疫反应控制机制

• 批准号: 22K07156
• 负责人: 花村 徹
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Tokai University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K07156/
• 关键词: 乳癌; ZAG; Androgen Receptor; 腫瘍免疫; アンドロゲンシグナル

乳癌におけるアンドロゲン受容体(AR)シグナルによる腫瘍免疫制御機構の詳細を明らかにするべく①In-silico解析によるAR下流の候補因子の抽出、②候補因子と乳癌組織内免疫細胞組成との関連性の検証、③In-vitro解析による候補因子の免疫学的機能の検証を行った。①以前同定した乳癌における複数のAR依存性分泌蛋白のうちAZGP1にコードされるAlpha-2-glycoprotein 1, zinc-binding (ZAG)に着目して解析を進めた。大規模乳癌コホート由来遺伝子発現データを用いた遺伝子セット濃縮解析（GSEA）とCIBERSORTアルゴリズムを用いた推定腫瘍内免疫細胞組成解析の結果、AZGP1発現は乳癌において免疫抑制的フェノタイプ、特にMacrophage(Mφ） M1, NK activated, T cell CD4 memory activated, T cell CD8の腫瘍浸潤が少ないこと関連した。②乳癌組織においてIHC評価でのZAG発現はflow cytometry評価でのMφ, CD16+Monocyte, Myeloid-derived suppressor cellsの腫瘍浸潤が少ないことと相関した。③上記の結果から、ZAGの一次票的をMφと想定、ヒトPBMC由来Mφ初代培養細胞に対するZAGの作用を検証したところ、ZAGはM1分化モデル系においてM1分化マーカー（CD80）,M2分化マーカー（CD163, MRC1）及びHLA Class1,2発現を、M2分化モデルにおいてM2分化マーカー発現を低下させた。乳癌においてAZGP1/ZAG発現は免疫抑制的フェノタイプ、特にMφの腫瘍内浸潤が少ないことと関連し、in-vitro解析でMφの分化とHLA発現に影響したことからこれを新規免疫制御因子として注目し、さらなる機能解析を行いたい。

The detailed description of tumor immune control mechanism in breast cancer includes: (1) extraction of candidate factors downstream of AR in In-silico analysis;(2) correlation between candidate factors and immune cell composition in breast cancer tissue; and (3) immunological function of candidate factors in In-vitro analysis. The analysis of Alpha-2-glycoprotein 1, zinc-binding (ZAG) was carried out in the presence of multiple AR-dependent secreted proteins previously identified in breast cancer. The results of GSEA and CIBERSORT analysis were used to estimate the immune cell composition in breast cancer. AZGP1 expression was associated with tumor invasion in breast cancer, especially Macrophage(Mφ) M1, NK activated, T cell CD4 memory activated, T cell CD8. (2) The expression of ZAG in breast cancer tissue was correlated with the expression of Mφ, CD16 +Monocyte, Myeloid-derived suppressor cells in flow cytometry. 3. The above results indicate that the effect of ZAG on PBMCs derived from Mφ primary culture cells is lower than that of M1 differentiation (CD80),M2 differentiation (CD163, MRC1) and HLA Class1,2 differentiation. AZGP1/ZAG expression in breast cancer is related to immunosuppressive factors, especially M φ tumor invasion, differentiation and HLA expression.

项目成果

Hormone receptor expression is associated with specific immunological profiles in the breast cancer microenvironment

激素受体表达与乳腺癌微环境中的特定免疫学特征相关

• 发表时间: 2022
• 作者: Toru Hanamura;Shigehisa Kitano;Hiroshi Kagamu;Makiko Yamashita;Mayako Terao;Takuho Okamura;Nobue Kumaki;Katsuto Hozumi;Takayuki Iwamot;Chikako Honda;Sasagu Kurozumi;Naoki Niikura
• 通讯作者: Naoki Niikura