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脳腫瘍幹細胞の表現型可塑性及びフェノタイプ・スイッチの実態解明と克服方法の確立

阐明脑肿瘤干细胞表型可塑性和表型转换的现实并建立克服它们的方法

基本信息

批准号：
22K07177
负责人：
サンペトラオルテア
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Keio University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

細胞の表現型の可塑性は細胞がゲノムの変化なく表現型のみを変化させる能力として理解されている。可塑性は個体発生において重要な役割を果たすことが知られているが、近年、癌細胞、特に癌幹細胞が環境の変化に適応する過程においても注目されている。しかし、腫瘍組織における表現型可塑性の実態が充分に解明されておらず、有効な阻害方法も確立されていない。申請者はこれまでの研究で、脳腫瘍幹細胞が代謝可塑性を発揮することで酸素や糖の不足に可逆的な適応反応を示し、そして、その際の表現型の変化が薬剤抵抗性を引き起こすことを見出した。本研究では脳腫瘍幹細胞の表現型可塑性を誘導する微小環境因子を広く探索し、明らかにすることを目指し、2022年度はまず3つの評価系を確立した。１．培養脳切片を用いたex vivo評価系の確立：正常脳並びに腫瘍を移植した脳より脳切片を作製、培養した。Iba1, CX3CR1等に対する抗体を用いたイメージングにより腫瘍細胞と脳内常在型免疫細胞の相互作用を可視化した。また、培養条件を変えることによって微小環境を変化させた上で切片より線条体、脳表などの部位ごとに組織を摘出し、フラクス・アナライザーで代謝を測定するアッセイ系を確立した。２．免疫細胞の評価系の確立：脳切片ではマイクログリア、星状細胞など、脳内に存在する免疫応答関連細胞の解析が可能であるが、血流が途絶えているため、T細胞やB細胞などの全身免疫応答関連細胞の解析は困難である。末梢免疫系の影響を検証するため、正常脳並びに腫瘍を移植した脳の免疫細胞のみを単離し、10-15種類の細胞をフローサイトメトリーによって同時に解析することで微小環境の詳細な評価を行うことに成功した。3．免疫応答が異なる腫瘍より3種類の脳腫瘍幹細胞を新しく樹立し、その遺伝子発現プロフィルの解析を始めた。

The plasticity of a cell's phenotype is the ability of the cell to change its phenotype and understand it. Plasticity is an important part of the process of individual development. In recent years, cancer cells and special cancer stem cells have changed their environment. The behavior of phenotypic plasticity in tumor tissues is well understood, and effective inhibition methods are established. The applicant's research on metabolic plasticity in tumor stem cells has shown that there is a reversible response to acid and sugar deficiency, and that there is a change in phenotype and resistance. In this study, we explored the micro-environmental factors that induce phenotypic plasticity in human breast cancer stem cells, and established the evaluation system in 2022. 1. Culture sections were used to establish ex vivo evaluation systems: normal and tumor transplantation; culture sections were prepared; Iba1, CX3CR1, etc. Visualize the interaction between tumor cells and endogenous immune cells The culture conditions were changed, and the micro-environment was changed. The micro-environment was changed, and the micro-environment was changed. The micro-environment was changed, and the micro-environment was changed. The micro-environment was changed, and the micro-environment was changed. The micro-environment was changed. The micro-environment was changed, and the micro-environment was changed. The micro-environment was changed, and the micro-environment was changed. The micro-environment was changed. The micro-environment was changed, and the micro-environment was changed. The micro-environment was changed. The micro-environment was changed, and the micro-environment was changed. The micro-environment was changed, and the micro-environment was changed. The micro-environment was changed, and the micro-environment was changed. The micro-environment was changed. 2. Establishment of immune cell evaluation system: analysis of immune response-related cells in sections, stellate cells, and cells present in the body is possible, analysis of blood flow is difficult, and analysis of T cells and B cells is difficult. The influence of peripheral immune system on immune cells was investigated, and the results showed that the immune cells of 10-15 kinds of cells were successfully evaluated. 3. The immune response to tumor is different. Three types of tumor stem cells are newly established, and the development and analysis of tumor cells are beginning.