大腸癌におけるエピゲノムを標的とした新規治療法開発と免疫回避機構阻害への応用

大腸癌薬物療法においてエピゲノム治療の研究が進められる中、エピゲノムリーダーであるブロモドメイン蛋白質に対する阻害薬が次世代抗癌剤として注目されている。2018年に、クロマチン再構築因子であるSWI/SNF複合体のBAF、PBAFに次ぐ3つ目のサブタイプとしてnon-canonical BAFが新たに報告され、その構成因子であるブロモドメイン蛋白質のBRD9は、新規治療標的となる可能性のある分子として期待されている。ncBAFはクロマチンの三次元構造を調節するCTCFと結合することが報告されており、クロマチン構造を変化させ、遺伝子発現制御を行なっている。近年、BRD9は腫瘍免疫との関連性も報告されているが、大腸癌との関連性を明らかにした報告はまだない。大腸癌におけるBRD9の発現意義を明らかにし、BRD9阻害が大腸癌に対する治療標的となる可能性があると考え、研究を計画した。当院切除検体を用いた免疫染色、染色強度と各症例の臨床病理学的因子の比較検討、統計解析を進め、BRD9が大腸癌の予後マーカーとなる可能性について示した。また、細胞実験としては、ノックダウン株を作成し、それぞれの細胞株における大腸癌腫瘍悪性度との関連性について検討した。下流分子の同定については、網羅的解析の結果、候補遺伝子をいくつか選定した。候補分子とBRD9とCTCFの関連性については、既存のデータベースと照らし合わせながら、今後の具体的な実験計画について検討を進めている。その結果によって、BRD9が大腸癌で担う機能解析について、今後引き続き詳細の検討を進めていくこととなる。

大腸癌薬物療法においてエピゲノム治療の研究が進められる中、エピゲノムリーダーであるブロモドメイン蛋白質に対する阻害薬が次世代抗癌剤として注目されている。2018年に、クロマチン再構築因子であるSWI/SNF複合体のBAF、PBAFに次ぐ3つ目のサブタイプとしてnon-canonical BAFが新たに報告され、その構成因子であるブロモドメイン蛋白質のBRD9は、新規治療標的となる可能性のある分子として期待されている。ncBAFはクロマチンの三次元構造を調節するCTCFと結合することが報告されており、クロマチン構造を変化させ、遺伝子発現制御を行なっている。近年、BRD9は腫瘍免疫との関連性も報告されているが、大腸癌との関連性を明らかにした報告はまだない。大腸癌におけるBRD9の発現意義を明らかにし、BRD9阻害が大腸癌に対する治療標的となる可能性があると考え、研究を計画した。当院切除検体を用いた免疫染色、染色強度と各症例の臨床病理学的因子の比較検討、統計解析を進め、BRD9が大腸癌の予後マーカーとなる可能性について示した。また、細胞実験としては、ノックダウン株を作成し、それぞれの細胞株における大腸癌腫瘍悪性度との関連性について検討した。下流分子の同定については、網羅的解析の結果、候補遺伝子をいくつか選定した。候補分子とBRD9とCTCFの関連性については、既存のデータベースと照らし合わせながら、今後の具体的な実験計画について検討を進めている。その結果によって、BRD9が大腸癌で担う機能解析について、今後引き続き詳細の検討を進めていくこととなる。