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癌性腹水中リンパ球による腹膜播種性転移に対するネオ抗原特異的-免疫細胞療法の開発

开发新抗原特异性免疫细胞疗法治疗癌性腹水淋巴细胞引起的腹膜播散性转移瘤

基本信息

批准号：
22K07229
负责人：
小島正継
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Shiga University of Medical Science
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

腫瘍新規抗原(Neo-Ag)に特異的なCTLを，免疫寛容状態の患者癌性腹水中の免疫細胞(TAL)から誘導するためには、効率的neo-Ag同定が困難で、移入免疫細胞が生体内で抗腫瘍活性を失う事を克服する必要がある。そこで、申請者らが開発した腫瘍neo-Agの高効率な同定技術とOX40刺激下培養によるメモリーCTL誘導技術を基に、neo-Agペプチド刺激とOX40補助刺激のもと、TGF-β陽性細胞除去カラムにより免疫抑制性細胞を除去した患者由来TALを培養する事で、担癌生体内でも抗腫瘍機能維持可能な腫瘍neo-Ag特異的メモリーCTLを樹立し、患者腫瘍移植PDXマウス前臨床試験モデルで治療効果を検証するための研究を開始した。癌性腹水のある胃癌、大腸癌患者から、癌性腹水と正常組織より抽出したDNAから、次世代シークエンサーを用いて癌細胞での体細胞突然変異を同定を試みている。アミノ酸変異を伴う変異に絞り、患者HLA-class Iに親和性の高い変異抗原ペプチドをNeo-Ag候補とし、さらにTALに免疫原性のあるNeo-Agを同定。　同定したNeo-Agペプチドを合成を進めているところである。同時に、患者の癌性腹水中の癌細胞が免疫不全マウスの腹腔内で生着した腹膜播種性転移-PDXマウスモデルを、胃癌、大腸癌患者ごとに作製している。乳癌、胆道癌患者由来のPDXモデルの作成も試みているところである。

Neo-Ag specific CTL, immune cells (TAL) in cancerous ascites of patients with immune tolerance status, induction, and efficiency of neo-Ag identification are difficult, and it is necessary to overcome the loss of anti-tumor activity of immune cells transplanted into vivo. In addition, the applicant has developed a high efficiency of tumor neo-Ag, a stable technique, a culture under OX40 stimulation, a CTL induction technique, a neo-Ag selection technique, a culture under OX40 stimulation, a TGF-β positive cell removal technique, and a patient-derived TAL culture technique. Clinical trials of PDX before tumor transplantation begin Cancerous ascites, gastric cancer, colorectal cancer patients, cancerous ascites, normal tissue, DNA extraction, next generation, use of cancer cells, sudden changes in somatic cells The anti-HLA-class I affinity and anti-HLA-class I affinity of different antigen candidates for Neo-Ag, TAL immunogenicity and anti-HLA-Ag were determined. Neo-Ag fusion At the same time, the cancer cells in the cancerous ascites of the patient are immune deficient, and the peritoneal seeding migration occurs in the abdominal cavity. The origin of breast cancer, biliary tract cancer patients PDX, and the creation of the test center