IL-18が誘導するⅠ型免疫応答と腫瘍ネオ抗原による免疫チェックポイントの制御

IL-18诱导的I型免疫反应和肿瘤新抗原的免疫检查点控制

• 批准号: 21K07229
• 负责人: 田中 稔之
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Hyogo Medical University (2022)Hyogo University of Health Sciences (2021)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07229/
• 关键词: 癌免疫治療; IL-18; 免疫チェックポイント; I型免疫応答; 腫瘍ネオ抗原; 免疫関連有害事象

免疫チェックポイント阻害薬は担癌宿主のT細胞を抑制状態から解放して強い抗腫瘍効果を発揮するが、治療効果は未だ限定的である。本研究は、【1】IL-18が誘導する I型免疫応答と免疫チェックポイント阻害薬の抗腫瘍効果の増強機構の解明、【2】DNA修復阻害による腫瘍ネオ抗原の生成と免疫チェックポイント感受性の附与機構の解明、【3】I型免疫応答と腫瘍ネオ抗原を標的とした免疫チェックポイント阻害治療抵抗性の克服を目的としている。 2022年度は、まずIL-18による免疫 チェックポイント阻害薬(ICI)の治療効果の増強機構について解析し、IL-18が樹状細胞とNK細胞に作用して両者のクロストークを促進することを見出した。樹状細胞はその一部にIL-18受容体を発現しており、IL-18刺激によりIL-12mRNAの発現が増加し、血中IL-12濃度が上昇した。一方、NK細胞においては、IL-18投与により樹状細胞の動員に関与するXCL1 mRNA の発現増強が認められた。このIL-18刺激によるNK細胞におけるXCL1 mRNAの発現増強は抗IL-12抗体の投与により阻害された。これらの結果は、IL-18が樹状細胞とNK細胞の両者に作用し、IL-12とXCL1が関与する樹状細胞とNK細胞のクロストークを促進することを示唆している。また、汎用される医薬品のヒト免疫治療への影響を解析するために、兵庫医科大学病院・呼吸器内科で実施された胸部悪性腫瘍(肺癌および悪性胸膜中皮腫)に対する免疫チェックポイント阻害薬治療の治療効果や副作用の発現などに及ぼす併用薬の影響について、後方視的観察研究を開始した。予定症例数を400とし、研究対象者の臨床情報(患者背景・診断時情報・副作用情報・転帰情報・併用薬の使用状況)を収集した。

Immune チ ェ ッ ク ポ イ ン ト resistance against 薬 は bear の T cell carcinoma host を inhibition か ら liberation し て い strong resistance to swollen sores unseen fruit を 発 swing す る が, treatment of unseen fruit は だ not qualified で あ る. In this study, する, [1] IL-18が induces する Type I immune 応 answer と チ ェ ッ ク ポ イ ン ト resistance against 薬 の resistance swollen sores unseen fruit の raised strong institutions の uttered, [2] DNA repair resistance against に よ る swollen sores ネ オ antigen の generated と immune チ ェ ッ ク ポ イ ン ト susceptibility の and attached agency の uttered, [3] type I immune 応 answer と swollen sores ネ オ antigen を mark と し た immune チ ェ ッ ク ポ イ ン ト resistance against treatment resistance の Overcome the purpose of を と て て る る. 2022 annual は, ま ず IL - 18 に よ る immune チ ェ ッ ク ポ イ ン ト resistance against 薬 (ICI) の treatment services fruit の raised strong institutions に つ い て analytical し, IL - 18 が dendritic cells と NK cells に し て struck is の ク ロ ス ト ー ク を promote す る こ と を shows し た. Dendritic cells は そ の a に IL - 18 by let body を 発 now し て お り, IL - 18 stimulation に よ り IL - 12 mrna の 発 now が raised し rising, the blood concentration of IL - 12 が し た. Party, NK cells に お い て は, IL - 18 shots and に よ り dendritic cells の mobilization に masato and す る XCL1 mRNA の 発 now raised strong が recognize め ら れ た. こ の IL - 18 stimulus に よ る NK cells に お け る XCL1 mRNA の 発 now raised strong は anti IL - 12 antibody の cast with に よ り resistance against さ れ た. こ れ ら の results は, IL - 18 が dendritic cells と NK cells の struck に role し, IL - 12 と XCL1 が masato and す る dendritic cells と NK cells の ク ロ ス ト ー ク を promote す る こ と を in stopping し て い る. ま た, domestic さ れ る medical 薬 product の ヒ ト immunotherapy へ の effect を resolution す る た め に, respirator, hyogo medical university hospital medical で be applied さ れ た chest 悪 sex is swollen sores (lung cancer お よ び 悪 sex skin swelling) in pleural に す seaborne る immune チ ェ ッ ク ポ イ ン ト resistance against 薬 の unseen fruit や treatment side effects の 発 now な ど に and ぼ す and 薬 の influence に つ い て, after Fang Shi 's 観 investigation studies を began to た. The number of prescribed cases is を400と と, and the clinical information of the study subjects (patient background, information at the time of diagnosis, information on side effects, 転帰 information, and the status of concurrent drug use) is を and collected た.

项目成果

IL-18 recruits CD103+ dendritic cells via NK cell activation and potentiates immunotherapy mediated by PD-1 blockade

IL-18 通过 NK 细胞激活招募 CD103 树突状细胞，并增强 PD-1 阻断介导的免疫治疗

• 发表时间: 2021
• 作者: Tomishima K;Fujisawa T;Fukumura Y;Ushio M;Fukuma T;Takahashi S;Takasaki Y;Suzuki A;Ito K;Ishii S;Yao T;Nagahara A;Isayama H.;Yoshiya Ohno & Toshiyuki Tanaka
• 通讯作者: Yoshiya Ohno & Toshiyuki Tanaka

Oncogenic transformation of NIH/3T3 cells by the overexpression of L-type amino acid transporter 1, a promising anti-cancer target.

• DOI: 10.18632/oncotarget.27981
• 发表时间: 2021-06-22
• 期刊: Oncotarget
• 作者: Hayashi N;Yamasaki A;Ueda S;Okazaki S;Ohno Y;Tanaka T;Endo Y;Tomioka Y;Masuko K;Masuko T;Sugiura R
• 通讯作者: Sugiura R