急性骨髄性白血病治療に特化したCXCR4発現CD25標的キメラT細胞の解析

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急性骨髄生白血病 (AML) は、分化/成熟が障害された造血幹/前駆細胞が腫瘍化した病態で、骨髄を好んで増殖し、再発率は50%である。申請者は、AMLの予後不良因子であるCD25を標的としたキメラ抗原受容体 (25CAR) 発現T細胞に、骨髄への走化性因子であるCXCR4を発現させたCXCR4-25CAR-Tを開発し、これが、患者さんから採取したAML細胞を移植したPatient derived xenografts (PDXs) マウスの骨髄のAMLを駆逐することを見出した。本研究では、下記の内容を明らかにする。①骨髄のAMLの駆逐能において大きな違いがある25CAR-Tと、CXCR4-25CAR-Tの、骨髄を含む組織での性質の違いをx10やCyTOFを用いて、遺伝子とタンパク質の１細胞発現解析から明らかにする。②CXCR4-25CAR-T治療を行った約15%程度のPatient derived xenografts (PDXs) マウスで骨髄にAMLが残っていた。この場合、延命治療には十分な効果であるが、AMLの根絶には至っていない。このような症例で、PD-1やTIGITのなど免疫チェックポイント阻害剤や小分子化合物の併用が治療に有効である可能性を検討する。今年度は、①の実験を行い、CXCR4がT細胞の疲弊を抑制すること、メモリー分化を増強することを明らかにした。本研究は、CXCR4-25CAR-T治療を臨床応用へと押し上げていく上で重要であるだけでなく、CAR-T治療の臨床研究分野においても貴重な知見となることが予想される。