急性骨髄性白血病治療に特化したCXCR4発現CD25標的キメラT細胞の解析

表达 CXCR4 的 CD25 靶向嵌合 T 细胞专门用于治疗急性髓系白血病的分析

• 批准号: 22K07243
• 负责人: 伊藤 亜里
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Nippon Medical School
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K07243/
• 关键词: CAR-T療法; AML治療; CXCR4; CD25; 予後不良; キメラ抗原受容体-T(CAR-T); 急性骨髄性白血病(AML); 免疫疲弊

急性骨髄生白血病 (AML) は、分化/成熟が障害された造血幹/前駆細胞が腫瘍化した病態で、骨髄を好んで増殖し、再発率は50%である。申請者は、AMLの予後不良因子であるCD25を標的としたキメラ抗原受容体 (25CAR) 発現T細胞に、骨髄への走化性因子であるCXCR4を発現させたCXCR4-25CAR-Tを開発し、これが、患者さんから採取したAML細胞を移植したPatient derived xenografts (PDXs) マウスの骨髄のAMLを駆逐することを見出した。本研究では、下記の内容を明らかにする。①骨髄のAMLの駆逐能において大きな違いがある25CAR-Tと、CXCR4-25CAR-Tの、骨髄を含む組織での性質の違いをx10やCyTOFを用いて、遺伝子とタンパク質の１細胞発現解析から明らかにする。②CXCR4-25CAR-T治療を行った約15%程度のPatient derived xenografts (PDXs) マウスで骨髄にAMLが残っていた。この場合、延命治療には十分な効果であるが、AMLの根絶には至っていない。このような症例で、PD-1やTIGITのなど免疫チェックポイント阻害剤や小分子化合物の併用が治療に有効である可能性を検討する。今年度は、①の実験を行い、CXCR4がT細胞の疲弊を抑制すること、メモリー分化を増強することを明らかにした。本研究は、CXCR4-25CAR-T治療を臨床応用へと押し上げていく上で重要であるだけでなく、CAR-T治療の臨床研究分野においても貴重な知見となることが予想される。

Acute bone marrow leukemia (AML) は, differentiation/mature が handicap of さ れ た hematopoietic stem / が 駆 cells swollen sores change before し た pathological で, bone marrow を good ん し で raised colonization and 発 は 50% で あ る. Applicant である, AML adverse factor であるCD25を target と たキメラ たキメラ antigen receptor (25CAR) 発 に T cells, bone marrow へ の go elasticity factor で あ る CXCR4 を 発 now さ せ た CXCR4 - car - 25 T を open 発 し, こ れ が, Patient さ ん か ら take し た を AML cells transplantation し た Patient derived xenografts (PDXs) Youdaoplaceholder0 ウス the bone marrow of the <s:1> AMLを駆 is followed by する する とを とを to reveal <s:1> た. This study で で, the following is recorded in the content を Ming ら にする にする. Can 1) bone marrow の AML の 駆 by に お い て big き な violations い が あ る car - 25 T と, CXCR4 - car - 25 T の, bone marrow contains を む organization で の nature の violations い を x10 や CyTOF を with い て, but 伝 と タ ン パ ク の 1 cell 発 now parsing か ら Ming ら か に す る. ②CXCR4-25CAR-T treatment を about 15% degree of Patient derived xenografts (PDXs) ウスで ウスで bone marrow にAMLが residue って た た た. <s:1> <s:1> occasions, the effect of life-prolonging treatment に に is very な であるが, AML is completely eradicated from に に to って な な な. Cases こ の よ う な で や, PD - 1 TIGIT の な ど immune チ ェ ッ ク ポ イ ン ト resistance against tonic や の small molecule compounds with が treatment に have sharper で あ る possibility を beg す 検 る. Our は ", (1) の be 験 を い, CXCR4 が t-cell の exhausted disadvantages を inhibit す る こ と, メ モ リ ー differentiation を raised strong す る こ と を Ming ら か に し た. This study は, CXCR4 - CAR - 25 T clinical 応 を with へ と on し げ て い く で important で あ る だ け で な く, CAR - T treatment の clinical research eset に お い て も な valuable knowledge と な る こ と が to think さ れ る.

项目成果

Targeting poor prognosis leukemia with CD25-targeted chemokine receptor expressing CAR T cell therapy

利用表达 CD25 的趋化因子受体 CAR T 细胞疗法治疗预后不良的白血病

• 发表时间: 2022
• 作者: Ari Itoh-Nakadai;Mariko Murasawa-Tomizawa;Masashi Matsuda; Haruhiko Koseki;Fumihiko Ishikawa
• 通讯作者: Fumihiko Ishikawa

Targeting poor prognosis leukemia with CD25-targeted chemokine receptor expressing CAR-T cell therapy

使用表达 CD25 的趋化因子受体 CAR-T 细胞疗法治疗预后不良的白血病

• 发表时间: 2022
• 作者: Ari Itoh-Nakadai;Yoriko Saito;Mariko Murasawa-Tomizawa;Hiroshi Kajita;Ikuko Ogahara;Saera Fujiki;Nahoko Suzuki;Takehisa Matsumoto;Masashi Matsuda;Yuriko Sorimachi;Shinsuke Takagi;Mikako Shirouzu;Uchida Naoyuki;Keiyo Takubo;Haruhiko Koseki;S
• 通讯作者: S

動物モデルによるAMLの病態および治療法の解明

使用动物模型阐明 AML 的病理学和治疗

• 发表时间: 2022
• 作者: Ari Itoh-Nakadai;Mariko Murasawa-Tomizawa;Masashi Matsuda; Haruhiko Koseki;Fumihiko Ishikawa;伊藤亜里
• 通讯作者: 伊藤亜里