白血病における腫瘍抑制マイクロRNA let-7の新規制御機構の解明と治療応用

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申請者は、悪性腫瘍（白血病等）において重要なRNA結合タンパク質ZNFL7を見出し、そのmicroRNAにおける機能を探索してきた。本年度は、以下の研究を行なった。また、ZNFL7の他に同様にスクリーニングで見出されたtRBPUも候補遺伝子として探索を開始した。1). CLIP解析：ZNFL7及び他の候補遺伝子tRBPUについて詳細なCLIP解析を行い、新たに特異的なfunctional RNAに結合していることが明らかとなった。中でもtRBPUは、本来tRNA及びrRNAへの機能のみが知られているが、新たに転移に関わる特異的なmRNAへ結合している可能性が示唆された。当初はmicroRNAへの機能に限定して解析を検討していたが、この結果を踏まえて、mRNAを含めた解析を開始した。2). Xenograft model：ZNFL7の腫瘍増殖能について、Xenograft modelでの白血病モデル、tRBPUについては肺がん転移モデルの検討を行い、いずれもノックダウンによって顕著な腫瘍増殖及び転移能の亢進が認められた。3). ZNFL7を制御する機能遺伝子及び化合物の同定：ZNFL7の発現を制御する遺伝子および化合物の探索に加えて、新たにtRBPUの探索を行うこととした。本年度はZNFL7と同様にスクリーニングの可能となるHiBITノックイン細胞を樹立し、約1000種の化合物の中から特定の化合物がtRBPUを上昇させることを見出した。