iPS細胞の応用による腫瘍微小環境のT細胞抑制効果に耐性をもつ新規T細胞製剤開発

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近年、がん抗原に高親和性を示すＴ細胞受容体（TCR）を単離し、細胞傷害性T細胞（T細胞）に導入してT細胞の腫瘍攻撃能を高める研究が精力的に行われている。一方で、腫瘍微小環境下ではT細胞が十分に活性化されないという問題も解決されなくてはならない。本研究計画では、iPS細胞技術により作製された再生T細胞に人工遺伝子を導入することにより、腫瘍微小環境下でも機能抑制を受けずに活性を維持できる強化型の再生T細胞の作製を目的とし、機能強化型あるいはドラッグデリバリー型の新規T細胞製剤の開発を推進する。申請者はカニクイザルに腫瘍細胞株を移植する実験系において、移植から数日後に摘出された腫瘍から、浸潤していたT細胞をシングルセルに分離し、その腫瘍を認識するTCR遺伝子を単離した。すなわち、その腫瘍を殺傷しないT細胞を、単離したTCR遺伝子を導入することにより、in vitroにおいてその腫瘍を強く殺傷するようなT細胞に変換することに成功した。一方で、その変換されたT細胞を、サルの腫瘍細胞を移植した免疫不全マウスに移入するとマウスの生存期間が延長したが、腫瘍サイズが一旦大きくなり始めると、腫瘍特異的TCRを導入したT細胞を追加移入しても、腫瘍の抑制効果が認められなかった。この観察から、in vivoにおける腫瘍環境下においてはT細胞の機能が低下していたという可能性が考えられた。そこで、腫瘍微小環境においてT細胞の機能抑制に関わる主要な因子のひとつであるTGFbetaの影響を回避するためのキメラ受容体の遺伝子、あるいはT細胞を活性化するサイトカインの遺伝子を外来性にT細胞に導入し、まずはin vitroにおいて、T細胞抑制因子等の存在下における細胞の生存および増殖を評価・検討した。