Elucidating the heterogeneity of amyotrophic lateral sclerosis by neuropathological analysis linked to clinical genomic information

多施設共同ALS患者レジストリであるJaCALSでは、臨床情報は前向きに患者の死亡まで経過観察している。患者登録は継続中であり、さらなる症例登録、試料の蓄積を行った。検体管理・利用体制の整備運用、データ管理とクオリティコントロールを継続した。また、登録時に血液検体からDNA抽出および不死化リンパ球作製を行った。この登録患者で逝去され剖検が実施された例の一部について、愛知医科大学加齢医科学研究所の神経病理リソースに蓄積があり、それら症例のデータ連結を進めた。病理学的解析では、ALSの主要な病態関連タンパク質（TDP-43、FUS、SOD-1など）の凝集に基づいて、免疫組織化学的分類を行った。。また、タンパク質不溶性分画、DNA、およびmRNAを抽出し、それぞれタンパク質コンフォーメーションの評価、遺伝子発現パターンの解析を行い得られた病理学的所見と臨床データを連結して、病態関連タンパクの分布や生化学的性状と、臨床経過や脳萎縮との相関を検討した。JaCALSの臨床ゲノム解析では、JaCALS に登録された1807例で、線形回帰分析を用いてSNPと発症年齢の関連を検討し、ゲノムワイド有意な関連を示すSNPを同定した。得られた回帰係数から、このSNPのTアレルを一つ持つ場合、持たない場合と比べて4.1歳早く発症することが示された。このSNPに関連する遺伝子発現について、神経病理リソースを用いた解析を進めていく。我が国に多いSOD1遺伝子G93S変異例について、臨床ゲノムデータと神経病理を連結した解析を進めている。

多施設共同ALS患者レジストリであるJaCALSでは、臨床情報は前向きに患者の死亡まで経過観察している。患者登録は継続中であり、さらなる症例登録、試料の蓄積を行った。検体管理・利用体制の整備運用、データ管理とクオリティコントロールを継続した。また、登録時に血液検体からDNA抽出および不死化リンパ球作製を行った。この登録患者で逝去され剖検が実施された例の一部について、愛知医科大学加齢医科学研究所の神経病理リソースに蓄積があり、それら症例のデータ連結を進めた。病理学的解析では、ALSの主要な病態関連タンパク質（TDP-43、FUS、SOD-1など）の凝集に基づいて、免疫組織化学的分類を行った。。また、タンパク質不溶性分画、DNA、およびmRNAを抽出し、それぞれタンパク質コンフォーメーションの評価、遺伝子発現パターンの解析を行い得られた病理学的所見と臨床データを連結して、病態関連タンパクの分布や生化学的性状と、臨床経過や脳萎縮との相関を検討した。JaCALSの臨床ゲノム解析では、JaCALS に登録された1807例で、線形回帰分析を用いてSNPと発症年齢の関連を検討し、ゲノムワイド有意な関連を示すSNPを同定した。得られた回帰係数から、このSNPのTアレルを一つ持つ場合、持たない場合と比べて4.1歳早く発症することが示された。このSNPに関連する遺伝子発現について、神経病理リソースを用いた解析を進めていく。我が国に多いSOD1遺伝子G93S変異例について、臨床ゲノムデータと神経病理を連結した解析を進めている。