神経筋チャネル病の遺伝子型・表現型相関解明を目指した診断パイプラインの構築

神経筋チャネル病とは、神経細胞や骨格筋細胞に発現するイオンチャネルの異常により発症する疾患の総称である。イオンチャネルをコードする遺伝子に変異が生じることで発症する遺伝性疾患である。希少疾患であるため、神経筋チャネル病の医学研究は、遺伝学的解析がなされた個々の臨床報告、発見された遺伝子変化による変異チャネルの機能解析を中心に理解が進んできた。一方で、同一家系内で同一遺伝子変化をもつ患者同士でも発症年齢や表現型が異なることがある点など、未解明な点も多く残されている。また、遺伝子変化が同定されても、その遺伝子変化が新規変異である場合に、病原性を確定するための電気生理学的機能解析に時間がかかる点なども問題となっている。本研究では、神経筋チャネル病における診断パイプラインの改善、遺伝子型・表現型相関（genotype-phenotype correlation）の解明を通じて、神経筋チャネル病の診断率の向上、ひいては新規の治療薬開発にも繋がる基盤を構築することである。具体的には、①神経筋チャネル病患者の臨床症状と遺伝学的解析、②トランスポゾンシステムによるチャネル複合体の培養細胞発現、③変異チャネルの機能喪失の定量化（Dye-based membrane targeting assay）、④変異チャネルの機能獲得の定量化（電気生理学的解析）のステップで進める計画である。R4年度は、①について、本邦でのCACNA1A遺伝子変異による神経チャネル病の臨床像と遺伝子診断を新たに一例見出した。また、②について、神経チャネル病のうち、反復発作性運動失調症（EA）1型（KCNA１遺伝子）と2型（CACNA1A遺伝子）の発現実験に必要なクローンを作成した。また、筋チャネル病であるSCN４A遺伝子やKCNJ2遺伝子に関する系を用いて、③膜発現定量化の解析手法の最適化をすすめた。

神経筋チャネル病とは、神経細胞や骨格筋細胞に発現するイオンチャネルの異常により発症する疾患の総称である。イオンチャネルをコードする遺伝子に変異が生じることで発症する遺伝性疾患である。希少疾患であるため、神経筋チャネル病の医学研究は、遺伝学的解析がなされた個々の臨床報告、発見された遺伝子変化による変異チャネルの機能解析を中心に理解が進んできた。一方で、同一家系内で同一遺伝子変化をもつ患者同士でも発症年齢や表現型が異なることがある点など、未解明な点も多く残されている。また、遺伝子変化が同定されても、その遺伝子変化が新規変異である場合に、病原性を確定するための電気生理学的機能解析に時間がかかる点なども問題となっている。本研究では、神経筋チャネル病における診断パイプラインの改善、遺伝子型・表現型相関（genotype-phenotype correlation）の解明を通じて、神経筋チャネル病の診断率の向上、ひいては新規の治療薬開発にも繋がる基盤を構築することである。具体的には、①神経筋チャネル病患者の臨床症状と遺伝学的解析、②トランスポゾンシステムによるチャネル複合体の培養細胞発現、③変異チャネルの機能喪失の定量化（Dye-based membrane targeting assay）、④変異チャネルの機能獲得の定量化（電気生理学的解析）のステップで進める計画である。R4年度は、①について、本邦でのCACNA1A遺伝子変異による神経チャネル病の臨床像と遺伝子診断を新たに一例見出した。また、②について、神経チャネル病のうち、反復発作性運動失調症（EA）1型（KCNA１遺伝子）と2型（CACNA1A遺伝子）の発現実験に必要なクローンを作成した。また、筋チャネル病であるSCN４A遺伝子やKCNJ2遺伝子に関する系を用いて、③膜発現定量化の解析手法の最適化をすすめた。