Analysis of novel mechanisms of tau extracellular secretion for causing cognitive impairments in Parkison's disease

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本研究は、認知症を伴うパーキンソン病におけるタウとα-シヌクレインの細胞内蓄積機構を明らかにするため、タウとα-シヌクレイン分子に共通する細胞外放出経路およびプリオン様伝播への寄与の解明を目的としている。2022年度は、１）タウのABCトランスポーター依存性放出、２）タウのABCトランスポーター依存性放出の細胞内局在、３）タウのABCトランスポーター依存性放出の調節メカニズムを解析することを計画した。それぞれの研究計画について、次の結果を得た。１）に関連して、マウス初代大脳皮質神経細胞をABCトランスポーター阻害薬プロベネシドで処理するとα-シヌクレインと同様にタウの細胞外放出が抑制されることを見出した。２）については、初代神経細胞を小胞の膜融合を担うSNARE複合体の形成を阻害するテタヌス毒素で処理するとα-シヌクレインと同様にタウの細胞外放出が抑制されることを見出した。３）については、α-シヌクレインの細胞外放出はオートファジーを誘導刺激するラパマイシンによって亢進することを認めた。初代神経細胞をラパマイシンで処理するとタウの細胞外放出も同じように亢進することが示された。これらの所見は、神経細胞において、α-シヌクレインとタウは同じ機構によって細胞外に放出されること、その放出機構としてオートファジーが関与していることを示唆していた。2022年度の研究成果は、オートファジーを介したα-シヌクレインの細胞外放出機構に焦点をあてて、２つの国際学会（Neuroscience 2022. San Diego, USA; AD/PD2023. Gothenburg, Sweden Web発表）で発表した。