うつ病における脳内テロメア短縮のメカニズムー動物モデルによる検討

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テロメアは細胞寿命の決定因子であり、老化や疾患により短縮する。うつ病とテロメア短縮の関連が報告されており、我々のグループも自殺者のテロメア短縮を報告した。うつ病モデル動物（幼若期ストレス、3WFS）でテロメアを検討したところ、海馬でテロメアが短縮し、テロメア複製酵素の活性ユニットであるTERTが減少しており、うつ病関連分子であるGSK3βの活性が増加していた。GSK3βはβ-cateninを阻害し、β-cateninはTERTの転写を促進するため、GSK3βの活性増加によりβ-cateninとTERTの変化を介してテロメアが短縮した可能性が考えられた。この仮説を実証すするため、3WFSラットの海馬でβ-cateninのタンパク量を測定したところ、有意な低下が認められた。更に、この変化がうつ様行動と関連した変化であるかどうか確かめるため、現在、3WFSラットに抗うつ薬であるエスシタロプラムを投与し、海馬において、うつ様行動の改善と平行したβ-cateninタンパク量の回復が認められるかどうか検討を行っている。一方、β-cateninは細胞質でGSK3βによってリン酸化され、リン酸化体はユビキチン化によって分解される。リン酸化を免れたβ-cateninが核内へ移行し、TCF-4等の転写関連タンパクと複合体を形成して、遺伝子の調節領域に結合して作用する。そのため、3WFSによる海馬でのβ-cateninの活性低下を確認するため、核画分のβ-catenin量を分離して定量する必要がある。現在、予備的検討として、キットを使用して、ラットの海馬サンプルで細胞分画を試みている。手法に問題がないようであれば、今後、核画分のβ-cateninの定量を進める予定である。