うつ病における脳内テロメア短縮のメカニズムー動物モデルによる検討

抑郁症中脑端粒缩短的机制：使用动物模型进行检查

• 批准号: 22K07622
• 负责人: 泉 剛
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Health Sciences University of Hokkaido
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K07622/
• 关键词: うつ病; 動物モデル; 海馬; テロメア; テロメラーゼ; β-catenin; 幼若期ストレス; テロメア―ゼ

テロメアは細胞寿命の決定因子であり、老化や疾患により短縮する。うつ病とテロメア短縮の関連が報告されており、我々のグループも自殺者のテロメア短縮を報告した。うつ病モデル動物（幼若期ストレス、3WFS）でテロメアを検討したところ、海馬でテロメアが短縮し、テロメア複製酵素の活性ユニットであるTERTが減少しており、うつ病関連分子であるGSK3βの活性が増加していた。GSK3βはβ-cateninを阻害し、β-cateninはTERTの転写を促進するため、GSK3βの活性増加によりβ-cateninとTERTの変化を介してテロメアが短縮した可能性が考えられた。この仮説を実証すするため、3WFSラットの海馬でβ-cateninのタンパク量を測定したところ、有意な低下が認められた。更に、この変化がうつ様行動と関連した変化であるかどうか確かめるため、現在、3WFSラットに抗うつ薬であるエスシタロプラムを投与し、海馬において、うつ様行動の改善と平行したβ-cateninタンパク量の回復が認められるかどうか検討を行っている。一方、β-cateninは細胞質でGSK3βによってリン酸化され、リン酸化体はユビキチン化によって分解される。リン酸化を免れたβ-cateninが核内へ移行し、TCF-4等の転写関連タンパクと複合体を形成して、遺伝子の調節領域に結合して作用する。そのため、3WFSによる海馬でのβ-cateninの活性低下を確認するため、核画分のβ-catenin量を分離して定量する必要がある。現在、予備的検討として、キットを使用して、ラットの海馬サンプルで細胞分画を試みている。手法に問題がないようであれば、今後、核画分のβ-cateninの定量を進める予定である。

端粒是细胞寿命的决定因素，并因衰老和疾病而缩短。据报道，抑郁症与端粒缩短之间的联系，我们的小组还报告了自杀的端粒缩短。当在抑郁症的模型动物（少年应激，3WFS）中检查端粒时，在海马中缩短了端粒，TERT是端粒复制酶的活跃单位，并且降低了GSK3β的活性，一种抑郁分子的活性。由于GSK3β抑制β-catenin和β-catenin会促进TERT转录，因此人们认为，GSK3β的活性增加可能通过β-catenin和tert的变化缩短了端粒。为了证明这一假设，当在3WFS大鼠的海马中测量β-catenin的蛋白质水平时，观察到显着降低。此外，为了确定这种变化是否与抑郁症的行为有关，我们目前正在对3WFS大鼠施用抗抑郁药，并正在研究海马是否可以与改善抑郁症样行为相似地恢复β-catenin蛋白的量。另一方面，β-catenin在细胞质中被GSK3β磷酸化，磷酸化产物被泛素化降解。已从磷酸化中逃脱的β-catenin进入核，形成了与转录相关蛋白（例如TCF-4）的复合物，并通过与基因的调节区域结合而起作用。因此，为了确认由于3WFS引起的海马中β-catenin活性的降低，有必要分离和量化核分裂中β-catenin的量。目前，作为一项初步研究，我们正在尝试使用大鼠海马样品中的套件分割细胞。如果该方法没有问题，我们计划将来继续对β-catenin进行定量。

项目成果

うつ病における海馬オレキシン神経系の関与

海马食欲素神经系统参与抑郁症

• 发表时间: 2022
• 作者: 鹿内浩樹;進藤つぐみ;尾崎和音;馬渕莉穂;中井慎一;大橋敦子;泉剛
• 通讯作者: 泉剛

SSRIの抗不安作用の機序ー脳内セロトニン神経系について

SSRIs 的抗焦虑作用机制：关于大脑中的血清素神经系统

• 发表时间: 2022
• 作者: 泉 剛;今野幸太郎;渡辺雅彦;田中謙二;鹿内浩樹
• 通讯作者: 鹿内浩樹