双極性障害における細胞内カルシウム恒常性異常と時計遺伝子の関連解析

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双極性障害患者では、細胞内ストレスシグナル伝達を担うカルシウムの恒常性異常を認め、『カルシウムチャネルの機能障害』が示唆されているが、双極性障害における躁、うつといった病相の周期的変化や日内変動といった特徴的な病態（『長期周期性を伴う概日リズム異常』）との関連性はまだ十分に解明されていない。本研究は、①細胞内カルシウムの恒常性異常、②気分安定薬であるリチウムの作用機序（GSK3β阻害作用）、③周期性の長期化を伴う時計遺伝子の発現変動、これらを融合させた分子遺伝学・薬理学的機能解析を行うことによって、双極性障害の発症機序を解明することを目的としている。本年度は、リチウムと機能的関連のある時計遺伝子の同定およびリチウム投与時の発現変動を確認し、以下の研究結果を得ることができた。１）リチウムと機能的関連のある時計遺伝子の同定：YKG-1細胞を用いて、概日リズムを担う時計遺伝子であるCLOCK、BMAL1の発現をqRT-PCRで確認した。その後、1mM LiCl長期投与（7日間）時のこれらの遺伝子の発現変動を評価した。1mM LiClの長期投与により、CLOCKおよびBMAL1ともにRNAレベルでの発現が上昇していた。発現の上昇率は、CLOCKよりもBMAL1の方が大きかった。２）リチウムはGSK3β阻害作用を有している。GSK3βとCLOCKおよびBMAL1の関連を確認するために、RNAiベクターによってGSK3βの発現が安定にノックダウンしているYKG-1細胞株を用いて、CLOCKおよびBMAL1の発現を確認した。BMAL1の発現は上昇していたが、当初の予期と反して、CLOCKの発現量は減少していた。