同所移植モデルによる難治性腫瘍免疫応答を誘導する免疫療法と放射線の併用戦略の検討

使用原位移植模型检查免疫治疗和放射治疗的联合策略以诱导难治性肿瘤的免疫反应

• 批准号: 22K07694
• 负责人: 高橋 豊
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K07694/
• 关键词: 放射線; 腫瘍免疫; 免疫微小環境; アブスコパル効果; 膵管癌; 免疫チェックポイント阻害剤; 同所移植

我々はこれまでに、難治性腫瘍である骨肉腫、膵管癌を対象に、両脚皮下移植マウスモデルを用いた免疫チェックポイント阻害剤 (ICI)と放射線（X線、または炭素線）との併用効果を研究してきた。そしてICI単独では効果が希薄でも、高線量の単回、または寡分割照射と同時併用することで、局所制御のみならず遠隔転移制御（アブスコパル効果）にも寄与し、それが免疫介在性であることを明らかにしてきた。本申請課題では同所移植マウスモデルを用い、これまでの皮下移植モデルよりも臨床に近い状況、すなわち、がん関連線維芽細胞（間質）や治療による線維化が再現される腫瘍免疫環境変化に焦点を当て、X線及び重粒子線とICIの併用による効果的な遠隔転移制御を目指した最適な併用指標を解明し、新たな治療戦略の提供を目指すものである。今年度は、①同所移植モデルで放射線の照射された腫瘍及びアブスコパル腫瘍の増殖を定量的に解析するためにルシフェラーゼを遺伝子導入した細胞株の放射線感受性等が野生株と同等であることを評価すること、②対照として、皮下移植モデルによる炭素線照射による局所及びアブスコパル効果の解析を行った。①については、予想に反して、私たちがこれまでアブスコパル効果の研究に使用してきた野生株と、放射線感受性が異なるなどの問題点が明らかになり、実験計画の変更の必要性が生じた。炭素線照射については、Ｘ線に比べ、より低い線量でも腫瘍免疫の活性とともに、強い局所効果とアブスコパル効果が得られることが明らかになった。次年度は、野生株を用い、同所移植モデルによる研究を進める。

We have studied the effects of radiation (X-ray, carbon ray) on bone mass and pancreatic cancer. The ICI has a unique effect on the immune system, such as high dose, low dose and simultaneous exposure. the subject of that present application include: transplantation of the same tissue; subcutaneous transplantation of the same tissue; clinical conditions; correlation between tissue and germ cell (stroma); treatment; linear maintenance; reconstruction of tumor immune environment; focal point; combination of X-ray and gamma ray ICI; and effect of remote migration control. The new treatment plan This year, the radiation exposure of the transplanted cells was analyzed quantitatively, and the radiation sensitivity of the transplanted cells was evaluated quantitatively. (1) It is necessary to improve the research results of wild plants and radiation sensitivity. Carbon radiation is the most effective way to increase immune activity in mice. X-ray radiation is the most effective way to increase immune activity. In the next year, the research on the use of wild plants and transplantation of the same plant will be carried out.

项目成果

アルファ線核医学治療のための薬剤開発の考察（その７）－足元を固めながらナノメディシンTATの実用化を目指して－（後編）

α射线核医学治疗药物开发的思考（第7部分）-以纳米医学TAT的实际应用为目标，同时巩固其基础-（第2部分）

• 发表时间: 2022
• 期刊: PHARM TECH JAPAN
• 作者: 矢野恒夫;角永悠一郎;樺山一哉;加藤弘樹;高橋豊;山村朝雄;長谷川功紀;佐藤達彦;渕上剛志;渡部直史;巽光朗;平林容子;藤井博史;米倉義晴;深瀬浩一.
• 通讯作者: 深瀬浩一.

アルファ線核医学治療のための薬剤開発の考察（その７）－足元を固めながらナノメディシンTATの実用化を目指して－（前編）

α射线核医学治疗药物开发的思考（第7部分）-以纳米医学TAT的实际应用为目标，同时巩固其基础-（第1部分）

• 发表时间: 2022
• 期刊: PHARM TECH JAPAN
• 作者: 矢野恒夫;角永悠一郎;樺山一哉;加藤弘樹;高橋豊;山村朝雄;長谷川功紀;佐藤達彦;渕上剛志;渡部直史;巽光朗;平林容子;藤井博史;米倉義晴;深瀬浩一.
• 通讯作者: 深瀬浩一.

Local dose escalation enhances abscopal effect by overcoming the heterogeneity of microenvironment

局部剂量递增通过克服微环境的异质性增强远隔效应

• 发表时间: 2022
• 作者: 武中渉;高橋豊;皆巳和賢;勝木翔平;立川章太郎;玉利慶介;瀬尾雄二;礒橋文明;小川和彦;小泉雅彦.
• 通讯作者: 小泉雅彦.

温熱、放射線、免疫チェックポイント阻害剤を組み合わせた治療戦略（基礎的観点から

热疗、放射线和免疫检查点抑制剂相结合的治疗策略（从基本角度）

• 发表时间: 2022
• 作者: 大野里沙;藤田尚利;伊藤良典;多田智大;村山里奈;池田陽菜;越智優佳;西尾美穂;堤貴紀;小田川哲郎;田村美香;阿部真治;加藤克彦.;高橋 豊
• 通讯作者: 高橋 豊

High Dose Local Photon Irradiation Is Crucial in Anti-CTLA-4 Antibody Therapy to Enhance the Abscopal Response in a Murine Pancreatic Carcinoma Model.

• DOI: 10.3390/cancers14092087
• 发表时间: 2022-04-22
• 期刊: CANCERS
• 影响因子: 5.2
• 作者: Yamamoto, Junya;Takahashi, Yutaka;Minami, Kazumasa;Tamari, Keisuke;Katsuki, Shohei;Takenaka, Wataru;Tatekawa, Shotaro;Hayashi, Kazuhiko;Seo, Yuji;Isohashi, Fumiaki;Ogawa, Kazuhiko;Koizumi, Masahiko
• 通讯作者: Koizumi, Masahiko