結節性硬化症の超早期治療介入のための神経・精神症状重症度予測バイオマーカーの同定

鉴定用于预测结节性硬化症超早期治疗干预的神经和精神症状严重程度的生物标志物

• 批准号: 22K07854
• 负责人: 新井田 要
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Kanazawa Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K07854/
• 关键词: 結節性硬化症; 遺伝子型・表現型相関; モザイク変異; ヒト末梢血由来iPS細胞; ハプロ不全; バイオマーカー

今年度は、これまでに「金沢医科大学希少疾患遺伝子診断支援事業」においてTSC遺伝子検査を実施した、結節性硬化症患者283名の遺伝子型・表現型相関を纏め論文として公表した（Togi S, Ura H, Hatanaka H, Niida Y. Genotype and Phenotype Landscape of 283 Japanese Patients with Tuberous Sclerosis Complex. Int J Mol Sci. 23:11175. https://www.mdpi.com/1422-0067/23/19/11175）。この研究成果は結節性硬化症の遺伝学的解析としては世界最大規模であり、単一民族における詳細な統計的データは他に類を見ない。本研究を通じてTSC2患者はTSC1患者に比べて知的発達症、顔面血管線維腫、腎血管筋脂肪腫の有症状率のみならず、その重症度も高いことが明らかとなった。また、TSC2のミスセンスおよびインフレ―ム欠失変異を持つ患者は、TSC2のタンパク短縮型変異を持つ患者に比べると、顔面血管線維腫、腎血管筋脂肪腫は軽症化したが、知的発達症の重症度には差が認められなかった。TSC1患者間、TSC2患者間にはそれ以外の遺伝子型・表現型相関は認められず、同一家系内の患者においても重症度にばらつきが生じることより、遺伝子変異タイプ以外の重症度修飾因子が実在することが明らかとなった。今年度はまた、JTSRIM（日本結節性硬化症学会レジストリシステム）の全体データを抽出し、現在統計解析中である。さらに、TSC2のナンセンス変異をモザイクとして持つ患者の末梢血より、正常iPS細胞と、TSC2変異をヘテロ接合性に有するiPS細胞の双方を樹立することに成功した。その遺伝子解析は先進ゲノム支援に採択された。

This year, the TSC gene test was carried out in 283 patients with tuberous sclerosis (tuberous sclerosis) by the Kanazawa Medical University's Early Diagnosis Support Project (Togi S, Ura H, Hatanaka H, Niida Y. Genotype and Phenotype Landscape of 283 Japanese Patients with Tuberous Sclerosis Complex. Int J Mol Sci. 23:11175. https://www.mdpi.com/1422-0067/23/19/11175）。The results of this research are the largest in the world in terms of genetic analysis of tuberous sclerosis and detailed statistics of other diseases. This study revealed that TSC2 patients had higher rates of symptomatic development, facial vascular edema, renal vascular steatosis, and severity than TSC1 patients. TSC2 has a shortened form of TSC2, and the severity of the disease is different. Among patients with TSC1 and TSC2, there are genetic variants and phenotypes associated with the severity of the disease. Among patients in the same family, there are severity modifiers other than genetic variants. This year, JTSRIM (Japan tuberous sclerosis society) all data extraction, present statistical analysis In addition, TSC2 has been successfully established in patients with peripheral blood, normal iPS cells, and TSC2 has been successfully established in both iPS cells. The analysis of the data is based on advanced data acquisition techniques.