結節性硬化症の超早期治療介入のための神経・精神症状重症度予測バイオマーカーの同定

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今年度は、これまでに「金沢医科大学希少疾患遺伝子診断支援事業」においてTSC遺伝子検査を実施した、結節性硬化症患者283名の遺伝子型・表現型相関を纏め論文として公表した（Togi S, Ura H, Hatanaka H, Niida Y. Genotype and Phenotype Landscape of 283 Japanese Patients with Tuberous Sclerosis Complex. Int J Mol Sci. 23:11175. https://www.mdpi.com/1422-0067/23/19/11175）。この研究成果は結節性硬化症の遺伝学的解析としては世界最大規模であり、単一民族における詳細な統計的データは他に類を見ない。本研究を通じてTSC2患者はTSC1患者に比べて知的発達症、顔面血管線維腫、腎血管筋脂肪腫の有症状率のみならず、その重症度も高いことが明らかとなった。また、TSC2のミスセンスおよびインフレ―ム欠失変異を持つ患者は、TSC2のタンパク短縮型変異を持つ患者に比べると、顔面血管線維腫、腎血管筋脂肪腫は軽症化したが、知的発達症の重症度には差が認められなかった。TSC1患者間、TSC2患者間にはそれ以外の遺伝子型・表現型相関は認められず、同一家系内の患者においても重症度にばらつきが生じることより、遺伝子変異タイプ以外の重症度修飾因子が実在することが明らかとなった。今年度はまた、JTSRIM（日本結節性硬化症学会レジストリシステム）の全体データを抽出し、現在統計解析中である。さらに、TSC2のナンセンス変異をモザイクとして持つ患者の末梢血より、正常iPS細胞と、TSC2変異をヘテロ接合性に有するiPS細胞の双方を樹立することに成功した。その遺伝子解析は先進ゲノム支援に採択された。