小児難治性腫瘍におけるmitotic slippageの克服

克服儿科难治性肿瘤的有丝分裂滑移

• 批准号: 22K07888
• 负责人: 合井 久美子
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: University of Yamanashi
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K07888/
• 关键词: mitotic slippage; 難治性小児がん; apoptosis; 小児がん; 細胞分裂期; Mitotic slippage

悪性ラブドイド腫瘍などの小児がんの難治性の一因として、Vinca alkaloid等の細胞分裂期の微小管形成の阻害に関わる抗腫瘍剤が損傷回復不能なDNA傷害をもたらした際に起こりうるmitotic slippageによる細胞死の回避、染色体の不均衡による数や構造の変化等による治療抵抗性が獲得が推定されている。我々は多くのがん細胞で高発現しているヒストン等のメチル基転移酵素であるEZH（enhancer of zeste homolog）2阻害剤により、ラブドイド腫瘍、未分化肉腫の細胞株で４倍体も含むaneuploidへの移行によるmitotic slippageを観察したが、明らかな細胞死は観察できず、apoptosis抵抗性であることが予測された。このmitotic slippageの要因として、細胞分裂期に関わるキナーゼの異常、アポトーシス抑制因子の異常活性化が挙げられるため、EZH（enhancer of zeste homolog）2阻害剤によるmitotic slippageをきたしたラブドイド腫瘍株と未分化肉腫細胞株において、細胞分裂期関連蛋白の欠損（Aurora蛋白、CDC20）とアポトーシス関連蛋白（Bcl-xL,MCL-1）の異常発現を確認した。EZH2阻害剤およびアポトーシス関連蛋白阻害剤単独での明らかな細胞死は確認できなかったため、現在研究計画書に乗っ取り、EZH2阻害剤＋アポトーシス関連蛋白阻害剤による効果を観察中であるが、高発現しているアポトーシス関連蛋白に対する阻害剤との併用で単独投与に比較し、明らかに細胞増殖が抑制されている結果が得られている。

悪 sex ラ ブ ド イ ド swollen sores な ど の small where が ん の refractory の due と し て, Vinca alkaloid の cell division period の tiny tube forming の resistance against に masato わ る resistance swollen sores tonic reply can't な が damage DNA damage を も た ら し た interstate に up こ り う る mitotic Slippage に よ る cell death の avoidance, uneven chromosome の に よ る number の や structure variations change such as に よ る treatment resistance presumption が が for さ れ て い る. More than I 々 は く の が ん high cell で 発 now し て い る ヒ ス ト ン etc. の メ チ ル base planning shift enzyme で あ る EZH (enhancer of zeste homolog) 2 resistance against tonic に よ り, ラ ブ ド イ ド swollen swollen sores, undifferentiated meat 4 times の cell lines で body contains も む aneuploid へ の transitional に よ る mitotic Slippage を 観 examine し た が, Ming ら か な cell death は 観 examine で き ず, apoptosis resistance で あ る こ と が be さ れ た. こ の mitotic slippage の by と し て, cell division period に masato わ る キ ナ ー ゼ の abnormalities, ア ポ ト ー シ ス inhibitory factor の abnormal activation が 挙 げ ら れ る た め, EZH (enhancer of zeste homolog) 2 resistance against tonic に よ る mitotic Slippage を き た し た ラ ブ ド イ ド swollen swollen sores strains と undifferentiated meat cell lines に お い て protein, cell division period masato even の owe loss (Aurora protein, CDC20) と ア ポ ト ー シ ス masato even protein (Bcl - xL, MCL - 1) abnormal の 発 を now confirm し た. EZH2 resistance against tonic お よ び ア ポ ト ー シ ス masato even protein resistance against tonic 単 alone で の Ming ら か な cell death は confirm で き な か っ た た め, present research proposal に 乗 っ り, EZH2 resistance against tonic + ア ポ ト ー シ ス masato even protein resistance against tonic に よ る unseen fruit を 観 examine the で あ る が, high 発 now し て い る ア ポ ト ー シ ス masato even protein に す seaborne る resistance against tonic と の With で 単 vote compared with に し alone, Ming ら か に が inhibit cell raised colonization さ れ て い る results ら が れ て い る.