酸化ストレスによる神経細胞死とてんかん発症機序に関する多層オミックス解析

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活性酸素種ROSを消去する作用をもつチオレドキシンTxn1の遺伝子改変動物（Txn1-F54L遺伝子変異ラット）を用いて、中脳で神経細胞死がおきるときの病態基盤の一端を明らかにした。線維芽細胞であっても、培養液に過酸化水素を添加して酸化ストレスを与えると変異型では細胞死が誘発された。このことは、細胞死がおきるメカニズムは局所で酸化ストレスが増大した環境になっていることが推測された。中脳で神経細胞死がおきる時期にメタボローム解析を実施し、病変の出現しない大脳皮質と代謝変化を検討した。その結果、中脳では解糖系、TCA回路、ペントースリン酸代謝、核酸代謝にかかわる97物質が皮質よりも1.4ー8.4倍、有意に高かった。このことから、局所で発生するROSが適切に処理できなくなったときに細胞死が誘導されている可能性が示唆された。また、てんかん発作が集積する時期に、神経伝達物質を測定し、興奮系が優位になって発症している可能性は否定された。免疫染色により、てんかんについては、アストロサイトやミクログリアの活性化が著しく、これらのグリア細胞が影響していると考えられた。てんかん発作の記録を行ったところ、強直発作、欠神発作、部分発作が観察された。Txn1-F54L遺伝子変異ラットは、combined generalized and focal epilepsyに分類され、これまでにない新しいてんかんモデルであることが明らかになった。