HBV HBxを標的とした創薬の多角的アプローチ： cccDNA排除を目指して

针对 HBV HBx 的药物发现的多方面方法：旨在消除 cccDNA

• 批准号: 22K07980
• 负责人: 山下 篤哉
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: University of Yamanashi
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K07980/
• 关键词: HBV; HBx; cccDNA; 抗ウイルス化合物

HBV蛋白質の一つHBxはcccDNAの安定化と維持に必須である。本研究では、cccDNAの維持に関与しているHBxの以下の3つの過程①転写制御過程、②タンパク分解過程、③cccDNA制御過程の3つの部位を標的とし、多角的なアプローチでHBV cccDNA排除可能な化合物の探索をおこなっている。まず、①転写制御過程については、HBx はEnhancer I-X promoterによって発現が制御される。そこで、Enhancer I-X promoter転写活性をLuciferase活性で測定出来るレポーター細胞（Enhancer I-X promoter Luc細胞）を作製し、Enhancer I-X promoter転写活性を抑制し、抗HBV活性を有する化合物の同定を試みた。）スクリーニングソースとして、FDA-approved drug library（1470化合物）を用いてスクリーニングを行った。その結果、Enhancer I-X promoter活性を抑制する22化合物を見出した。これらのヒット化合物について、Enhancer I-X promoter抑制活性の詳細な解析及びHepG2.2.15.7細胞を用いた抗HBV活性を検討した結果、Cariprazin(抗精神病薬)、Aripiprazole(抗精神病薬)、Vorapaxar(抗血栓薬)、及びFosaprepitant dimeglumine(制吐薬)の4種のヒット化合物を得た。更に、これら化合物の抗HBV活性をHepG2 -hNTCP-C4細胞及びPXBマウスから分離された新鮮ヒト肝細胞PXB細胞を用いて確認したところHBV感染抑制活性が見られた。また、Hep38.7 tet細胞を用いて、cccDNA産生抑制活性評価したところ、いずれの化合物も細胞内cccDNA量を有意に減少させた。

It is necessary to maintain the stability of HBV protein by HBx cccDNA. In this study, cccDNA maintenance and HBx analysis were performed in the following three stages: 1-year writing process, 2-year-old decomposition process, 3cccDNA-control process, multi-angle detection, HBV cccDNA elimination and chemical exploration. In the first place, you will be able to control the process, and HBx Enhancer I will promoter you to make sure that you can control the process. The Luciferase activity of Enhancer I murine X promoter was determined to be the same as that of Enhancer I murine X promoter Luc cell, Enhancer I murine X promoter was used as inhibitor, and the anti-HBV activity was determined. ), FDA-approved drug library (compound 1470) was used as an antidote, and the compound was used as a chemical agent. The results showed that the activity of Enhancer Imurx promoter inhibited the growth of compound 22. Four antipsychotic compounds, namely, antipsychotic (antipsychotic), Enhancer (antithrombotic), antithrombotic (Vorapaxar) and antithrombotic (Fosaprepitant dimeglumine), were isolated from four compounds, namely, antipsychotic compounds, antipsychotic (Cariprazin), antipsychotic (Aripiprazole), antithrombotic (Vorapaxar) and antithrombotic (Fosaprepitant dimeglumine) compounds. The anti-HBV activity of the compound, HepG2-hNTCP-C4 cell and PXB cell, the PXB cell of the liver cell, the anti-HBV activity, the anti-HBV activity and the anti-HBV activity. The amount of intracellular cccDNA was intentionally reduced by the use of Hep38.7 tet, cccDNA, and the inhibitory activity of the compound.

项目成果

Novel Neplanocin A Derivatives as Selective Inhibitors of Hepatitis B Virus with a Unique Mechanism of Action

新型 Neplanocin A 衍生物作为乙型肝炎病毒的选择性抑制剂，具有独特的作用机制

• DOI: 10.1128/aac.02073-21
• 发表时间: 2022
• 期刊: Antimicrobial Agents and Chemotherapy
• 影响因子: 4.9
• 作者: Masaaki Toyama;Koichi Watashi; Masanori Ikeda; Atsuya Yamashita;Mika Okamoto;Kohji Moriishi;Masamichi Muramatsu; Takaji Wakita;Ashoke Sharon;Masanori Baba
• 通讯作者: Masanori Baba

HBV Enhancer I-X promoterをターゲットとした抗HBV化合物の探索

寻找针对 HBV 增强子 I-X 启动子的抗 HBV 化合物

• 发表时间: 2022
• 作者: 山下篤哉;葛西宏威;田中智久;大津直樹;赤池康範;前川伸哉;榎本信幸;森石恆司
• 通讯作者: 森石恆司

HBV Enhancer I-X promoterをターゲットとした抗HBV化合物の同定とその抑制機序

靶向HBV增强子I-X启动子的抗HBV化合物的鉴定及其抑制机制

• 发表时间: 2022
• 作者: 山下篤哉;葛西宏威;田中智久;大津直樹;赤池康範;森石恆司
• 通讯作者: 森石恆司