多層プロテオーム解析による食道癌の新規治療標的探索と術前化学療法効果予測への応用

食道癌においては術前化学療法の奏効率は約40～70%とされ、不必要な副作用を避けるために術前化学療法の効果予測バイオマーカーが求められている。また、食道癌の有効な化学療法は限られており、革新的なアプローチによる新規治療法の開発が急務である。そこで、本研究では、プロテオミクスを用いた革新的なアプローチによって、食道癌の克服に取り組む。細胞表面タンパク質は、がんにおいて機能的に重要な役割を果たしているだけでなく、その局在から、直接的な治療標的としても非常に有望である。細胞表面タンパク質は細胞内タンパク質に比べて極めて微量であることから、本研究では、治療前の食道癌患者の内視鏡下生検検体を用いて患者腫瘍組織移植（patient-derived xenograft; PDX）モデルを作成し、PDX腫瘍を用いて細胞内タンパク質（サーフェスオーム）解析とリン酸化タンパク質解析による活性化シグナル経路同定を中心とした網羅的多層プロテオーム解析を行う。これにより、食道癌の分子背景の解明から、薬剤感受性予測バイオマーカーや革新的細胞表面分子治療標的群を同定し、食道癌の克服を目指す。本年度は、PDXモデルの作成を中心に研究を行った。現在までに食道癌14症例についてPDXモデルを作成した。このうち12症例においては、さらに患者腫瘍由来細胞株（PDC）を樹立した。高度免疫不全モデルであるRag-2/Jak3二重欠損マウスを用いたPDXモデルの作成効率は47％と、既報（約15-40 ％）より良好であった。現在各PDX腫瘍のエクソーム解析、RNAシーケンス解析を行っており、またプロテオーム解析の準備を進めている。

食道癌においては術前化学療法の奏効率は約40～70%とされ、不必要な副作用を避けるために術前化学療法の効果予測バイオマーカーが求められている。また、食道癌の有効な化学療法は限られており、革新的なアプローチによる新規治療法の開発が急務である。そこで、本研究では、プロテオミクスを用いた革新的なアプローチによって、食道癌の克服に取り組む。細胞表面タンパク質は、がんにおいて機能的に重要な役割を果たしているだけでなく、その局在から、直接的な治療標的としても非常に有望である。細胞表面タンパク質は細胞内タンパク質に比べて極めて微量であることから、本研究では、治療前の食道癌患者の内視鏡下生検検体を用いて患者腫瘍組織移植（patient-derived xenograft; PDX）モデルを作成し、PDX腫瘍を用いて細胞内タンパク質（サーフェスオーム）解析とリン酸化タンパク質解析による活性化シグナル経路同定を中心とした網羅的多層プロテオーム解析を行う。これにより、食道癌の分子背景の解明から、薬剤感受性予測バイオマーカーや革新的細胞表面分子治療標的群を同定し、食道癌の克服を目指す。本年度は、PDXモデルの作成を中心に研究を行った。現在までに食道癌14症例についてPDXモデルを作成した。このうち12症例においては、さらに患者腫瘍由来細胞株（PDC）を樹立した。高度免疫不全モデルであるRag-2/Jak3二重欠損マウスを用いたPDXモデルの作成効率は47％と、既報（約15-40 ％）より良好であった。現在各PDX腫瘍のエクソーム解析、RNAシーケンス解析を行っており、またプロテオーム解析の準備を進めている。