胆汁酸を起点とした肝筋連関の解明と肝性サルコペニアの診断・治療

基于胆汁酸阐明肝肌联系及肝肌少症的诊治

• 批准号: 22K08011
• 负责人: 岩佐 元雄
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Mie University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08011/
• 关键词: サルコペニア; リトコール酸; 分岐差アミノ酸; 肝硬変; 慢性肝疾患; 胆汁酸

サルコペニアを併発した慢性肝疾患の予後は不良であるが、機序の全容は明らかにされていない。筋量の維持に分岐鎖アミノ酸（BCAA）が使用されているが、さらなる治療法の開発が求められている。そこで、肝性サルコペニアと胆汁酸成分、特にリトコール酸(LCA)を含むG-protein-coupled receptor 5 (TGR5)リガンドに着目した検討を行った。四塩化炭素を10週間投与して作製した肝硬変(LC)ラットにBCAAを6週間投与し、腓腹筋の重量や遺伝子発現、胆汁酸成分を測定した。LCラットにおいて、腓腹筋量/全体重の比はBCAA投与により有意に増加した（p＜0.05）。また、LCラットの腓腹筋で上昇したmuscle atrophy F-box protein (MafBx)等のタンパク質分解関連遺伝子は、BCAA投与により有意に低下した（p＜0.05）。注目すべきことに、LCA/全胆汁酸比はBCAA投与により有意に改善していた（p＜0.05）。LC患者113例の胆汁酸成分を測定し、psoas muscle area index (PMI)との相関や生存率を解析した。LC患者において、PMI値は血清LCA値（p＜0.01）やLCA/全胆汁酸比（p＜0.05）と有意に相関した。さらに、LCA を含むTGR5リガンドは、PMIの低いLC患者（男6.36、女3.92cm2/m2以下)で有意に低下した（p＜0.05）。観察期間1005±471日の間に23例が死亡し、LCA低値群（＜0.32μmol/L: AUC0.649）の予後は不良であった（p＜0.01）。今後、マウス骨格筋細胞株(C2C12)にLCAやTGR5 antagonist・agonistを添加し、その変化を検討する予定である。

尽管患有肌肉减少症的慢性肝病的预后较差，但尚未阐明全部机制。分支链氨基酸（BCAA）已用于维持肌肉质量，但需要进一步发展治疗。因此，我们专注于肝肌肉减少症和胆汁酸成分，尤其是含有岩石胆酸（LCA）的G蛋白偶联受体5（TGR5）配体。通过施用四氯化碳产生的肝硬化（LC）大鼠进行10周的BCAA施用6周，并测量了胃肠痛，基因表达和胆汁酸成分的重量。在LC大鼠中，BCAA给药时胃肌质量/总体重的比率显着增加（p <0.05）。此外，通过施用BCAA，可以显着降低LC大鼠胃癌升高的蛋白水解基因，例如肌肉萎缩F-box蛋白（MAFBX）（P <0.05）。值得注意的是，通过BCAA给药可显着提高LCA/总胆汁酸比（P <0.05）。测量了113例LC患者的胆汁酸成分，并分析了与PSOAS肌肉面积指数（PMI）和存活率的相关性。在LC患者中，PMI水平与血清​​LCA水平（P <0.01）和LCA/总胆汁酸比（P <0.05）显着相关。此外，低PMI（6.36名男性，≤3.92cm2/m2雌性）患者的TGR5配体显着降低（P <0.05）。在1005±471天的观察期间，低LCA组的预后较差（<0.32μmol/L：AUC0.649）（p <0.01）。将来，我们计划将LCA和TGR5拮抗剂和激动剂添加到小鼠骨骼肌细胞系（C2C12）中，以检查这些变化。