腸管神経系による好酸球制御機構とその破綻による腸炎等発症機構解析

肠神经系统对嗜酸性粒细胞的控制机制及其崩溃引起肠炎的机制分析

• 批准号: 22K08027
• 负责人: 藤村 理紗
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Chiba University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08027/
• 关键词: 腸管神経; IL5; 好酸球; NMU; ILC2; 腸炎

研究代表者ら独自の腸管神経過多であるNcx KOマウスを用いて、腸管神経に焦点を当て腸管好酸球分化の制御機構や生理的役割について分子レベルで明らかにし、炎症性腸疾患や好酸球性腸炎等の病態への関わりを解明する目的で以下の研究成果を得た。(1)NcxKOマウス小腸における好酸球の誘導にサイトカインIL5が関与していると示唆されている。そこで、NcxKOマウスの小腸粘膜固有層細胞を抽出し各細胞のIL5発現について調べたところ、自然リンパ球ILC2細胞での高い発現を認めた。このことから、NcxKOマウス小腸ではILC2細胞からのIL5が好酸球を誘導することが示唆された。(2)ILC2を活性化する遺伝子NMU、IL13、IL25発現について調べたところ、NcxKOマウス小腸ではNMUの高い発現を認めた。NMUは腸管寄生虫感染において腸管神経から産生されILC2を刺激するという報告がある。NcxKOマウス小腸組織においてNMUと腸管神経(Tuj1)の免疫染色を行なったところ、腸管筋層および粘膜固有層において、NMUとTuj1の共局在を認めた。(3)NcxKOマウスの小腸におけるNMUの発現について経時的に調べたところ、生後４週以降に発現の上昇がみられた。NcxKOマウスではこれまでの研究成果から、生後２週以降からの腸管神経の増多より過剰に産生される一酸化窒素による腸管上皮組織障害の結果から、腸内細菌叢のバランス異常(dysbiosis)が起きているとされている。NMUの発現上昇はdysbiosisによるものであると示唆された。以上の結果から、NcxKOマウス小腸では、何らかの感染や障害の結果、腸管神経が刺激されNMUを産生しILC2を活性化、ILC2はIL5を産生し好酸球を誘導するのではないかと考えられた。

研究人员使用具有独特的肠病史的NCX KO小鼠，专注于肠神经，并揭示了肠道嗜酸性粒细胞分化在分子水平上的机制和生理作用，并获得了以下研究结果，以阐明炎症性肠病和嗜酸性嗜酸性嗜酸性嗜酸性嗜酸性嗜酸性疾病之间的关系。 （1）有人提出细胞因子IL5参与NCXKO小鼠小肠中嗜酸性粒细胞的诱导。因此，当NCXKO小鼠提取小肠粘膜胶质细胞并检查了每个细胞的IL5表达时，发现它在天然淋巴细胞ILC2细胞中高度表达。这表明来自ILC2细胞的IL5在NCXKO小鼠的小肠中诱导嗜酸性粒细胞。 （2）当研究激活ILC2的基因的表达时，在NCXKO小鼠的小肠中观察到NMU，IL13和IL25的高表达。据报道，NMU是由肠神经产生的，并刺激肠道寄生虫感染中的ILC2。 NMU和肠神经的免疫染色（TUJ1）在Ncxko小鼠的小肠道组织中显示出NMU和TUJ1在肠肌层和椎板层中的共定位。 （3）当对NCXKO小鼠的小肠中的NMU表达随着时间的推移检查时，在4周大4周后观察到表达增加。先前的NCXKO小鼠的研究结果表明，由于一氧化氮引起的肠道上皮组织损伤，肠道菌群的营养不良是引起的，这是从出生后2周起就产生的肠道神经多塑形的。有人提出，NMU的表达增加是由营养不良引起的。基于上述结果，人们认为在NCXKO小鼠的小肠中，某些感染或损伤可能会导致肠道神经刺激，产生NMU并激活ILC2，而ILC2产生IL5并诱导嗜酸性粒细胞。