Analyses and applications of novel anti-fibrotic treatment for cirrhosis via the gut-liver axis

Gut-liver axisを標的とする新規抗肝線維化治療の基盤的検討を目指して研究を進めている．今までの研究結果では，複数のマウスモデルで肝障害中止後の肝線維化消退には，骨髄由来単球細胞におけるTLR4の経路が必要であることが確認された．それに踏まえて，今後の臨床応用を目指すため，ヒトでの同現象確認を行った．当院倫理委員会承認とインフォームドコンセントを取得のもと，抗HCV治療でHCV駆除が達成できた症例の治療前後の血清を用いて検討を行なった．血清線維化マーカーである4型コラーゲン7Sの動態がHCV患者の生命予後とメタボロームの変化を伴うことを明らかにした．また，この4型コラーゲン7Sの動態で早期線維化消退群において，遅延性消退や非消退群より，TLR4の内因性リガンドであるHMGB1およびTLR4のco-receptorである可溶性CD14の血清濃度が高値な傾向を認めた．すなわち，ヒトにおける肝線維化の消退には，TLR4を標的とした抗線維化治療の可能性が示唆された．CCl4肝線維化を起こしたGerm-freeマウスにおいてCCl4中止後に，肝線維化消退期に採取した野生型マウスの糞便移植(FMT)を行なったところ，肝線維化の消退が促進されたことを確認し，また，その糞便中にErysipelotrichaceae科の腸内細菌が有意に増加していたことを踏まえて，肝線維化消退を促進するprobioticsの役割が示唆された．胆汁酸受容体であるFXRとTLR4の相互影響につき，マウス骨髄由来ミエロイド細胞のin vitroでの検証では，TLR4の阻害によってSCOS1, SOCS3の発現低下を認めたため，TLR4-FXRのtrans-activatingの機序に関わる可能性が示唆された．

Gut-liver axisを標的とする新規抗肝線維化治療の基盤的検討を目指して研究を進めている．今までの研究結果では，複数のマウスモデルで肝障害中止後の肝線維化消退には，骨髄由来単球細胞におけるTLR4の経路が必要であることが確認された．それに踏まえて，今後の臨床応用を目指すため，ヒトでの同現象確認を行った．当院倫理委員会承認とインフォームドコンセントを取得のもと，抗HCV治療でHCV駆除が達成できた症例の治療前後の血清を用いて検討を行なった．血清線維化マーカーである4型コラーゲン7Sの動態がHCV患者の生命予後とメタボロームの変化を伴うことを明らかにした．また，この4型コラーゲン7Sの動態で早期線維化消退群において，遅延性消退や非消退群より，TLR4の内因性リガンドであるHMGB1およびTLR4のco-receptorである可溶性CD14の血清濃度が高値な傾向を認めた．すなわち，ヒトにおける肝線維化の消退には，TLR4を標的とした抗線維化治療の可能性が示唆された．CCl4肝線維化を起こしたGerm-freeマウスにおいてCCl4中止後に，肝線維化消退期に採取した野生型マウスの糞便移植(FMT)を行なったところ，肝線維化の消退が促進されたことを確認し，また，その糞便中にErysipelotrichaceae科の腸内細菌が有意に増加していたことを踏まえて，肝線維化消退を促進するprobioticsの役割が示唆された．胆汁酸受容体であるFXRとTLR4の相互影響につき，マウス骨髄由来ミエロイド細胞のin vitroでの検証では，TLR4の阻害によってSCOS1, SOCS3の発現低下を認めたため，TLR4-FXRのtrans-activatingの機序に関わる可能性が示唆された．