Pathobiological role of Ca2+/calmodulin-dependent PDE1 in HFpEF

マウスHFpEFモデル（高脂肪食+L-NAME）を作成し、HFpEFの表現型（心臓重量の増加、うっ血による肺重量の増加、左室収縮能の低下を伴わない拡張機能の低下、走行距離で評価した運動耐容能の低下）が確立できていることを確認した。これらのHFpEF表現型はPDE1阻害薬の投与によりいずれも改善が認められた。組織学的解析によりHFpEFにおける心筋細胞の肥大や心筋組織の線維化も抑制されることが示された。治療効果のメカニズムとして小胞体ストレス、特にIRE1alpha-XBP1経路への影響を想定していたが、解析の結果これらの経路の関与は必ずしも大きくはないことが示唆された。一方で筋小胞体のカルシウム枯渇に関連するシグナル経路を介したPDE1の活性化がHFpEFの病態に重要な役割を担っていることを示すデータが得られた。

マウスHFpEFモデル（高脂肪食+L-NAME）を作成し、HFpEFの表現型（心臓重量の増加、うっ血による肺重量の増加、左室収縮能の低下を伴わない拡張機能の低下、走行距離で評価した運動耐容能の低下）が確立できていることを確認した。これらのHFpEF表現型はPDE1阻害薬の投与によりいずれも改善が認められた。組織学的解析によりHFpEFにおける心筋細胞の肥大や心筋組織の線維化も抑制されることが示された。治療効果のメカニズムとして小胞体ストレス、特にIRE1alpha-XBP1経路への影響を想定していたが、解析の結果これらの経路の関与は必ずしも大きくはないことが示唆された。一方で筋小胞体のカルシウム枯渇に関連するシグナル経路を介したPDE1の活性化がHFpEFの病態に重要な役割を担っていることを示すデータが得られた。