肺マイクロバイオームの変容と自然免疫応答異常に注目したIPF病態の解明

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本研究は、1) 肺マイクロバイオームのディスバイオシス、2) 自然免疫応答異常、3) 線維芽細胞の遊走・増殖、これらの病態を結びつけるIPFの新たな病態仮説の検証を目標としている。IPF患者のBALFを用いたマイクロバイオーム解析と患者特徴や予後との関連の検討。肺線維症モデルマウスを用いたマイクロバイオームの検討。肺線維症モデルマウスから単離したマクロファージ等を用い、PAMPsに対する反応変化等のvitroでの解析。肺内自然免疫に重要な役割を担うSP-Aノックアウトマウスでのマイクロバイオーム解析等を計画している。これまでの進捗状況として、IPF患者のBALF中のDNAを抽出し、細菌の16S rRNAを増幅・精製し、Ion Torrentのプラットフォームを用いて、菌種の同定を行った。結果、線維化の進行（呼吸機能検査でFVCの有意な低下）および急性増悪を含む早期死亡した患者の肺マイクロバイオームの特徴として、Firmicutes門、なかでもStreptococcaceae科の増加がみられる症例でFVCの低下、すなわち疾患の進行が認められ、早期死亡群では、マイクロバイオームの多様性の低下が示された。我々は、線維症モデルを作成し、肺マイクロバイオームの解析を行った。結果、正常なマウスと比較して、マイクロバイオームの多様性が失われ、フィルミクテス門の増殖とプロティオバクテリア門の減少という、IPF患者と極めて近似したディスバイオシスが起きていることを確認した。その後、肺内の自然免疫において重要な役割を担う、SP-Aをノックアウトしたマウスでは、野生種と比べマイクロバイオームに変容が生じることが分かった。さらに詳細を検討中である。