免疫チェックポイント阻害剤の課題克服を目指した腫瘍特異的T細胞の解析

抗PD-1抗体は3-4割のメラノーマ患者に奏効するが、一定割合で免疫関連有害事象も発生する。したがって、治療前に効果を予測するバイオマーカーの探索および効果と副作用の差別化が重要課題となる。本研究では代表者らのグループが専門とする、メラノーマ組織中の腫瘍特異的T細胞を同定してその性質と機能を分析する技術を駆使し、腫瘍内の腫瘍特異的T細胞に発現する特徴的な分子を探索する。本研究の特徴は代表者が持つメラノーマ組織中の腫瘍特異的T細胞を同定する技術と研究分担者が持つ単細胞RNA解析技術を融合して、腫瘍特異性が担保されたT細胞クローンの特徴をin vivoに近い状態で網羅的に解析する点である。同定された分子群は鋭敏なバイオマーカーとなる可能性がある。またそれらの分子の機能を解析し、アゴニストやアンタゴニストによって活性化すべきT細胞のみを選択的に活性化する方法を開発し、次世代がん免疫療法の開発を目指す。本計画では特に、腫瘍特異的T細胞の解析が世界でもほとんど進んでいない粘膜型、末端黒子型、先天性母斑由来型にフォーカスして解析を進めている。これらの病型について各2-3症例程度の網羅的解析を行って有用な分子を探索し、最終的には各病型20-50例の免疫染色によって一般的な傾向、有用性を検証する。今年度は可能な限り多くの進行期メラノーマ患者の体表転移 (主に粘膜型、末端黒子型、先天性母斑由来型)を切除してTumor digestを作成保存すること、tumor digestからがん細胞株と浸潤T細胞株を樹立して、それらの共培養によりがん細胞株に反応するT細胞クローンを多数樹立すること、増殖させた各T細胞クローンからmRNAを抽出し、5’RACE PCRによって可能な限り多くの腫瘍特異的T細胞受容体(TCR)遺伝子配列を同定すること、を重点目標として研究を実施した。

抗PD-1抗体は3-4割のメラノーマ患者に奏効するが、一定割合で免疫関連有害事象も発生する。したがって、治療前に効果を予測するバイオマーカーの探索および効果と副作用の差別化が重要課題となる。本研究では代表者らのグループが専門とする、メラノーマ組織中の腫瘍特異的T細胞を同定してその性質と機能を分析する技術を駆使し、腫瘍内の腫瘍特異的T細胞に発現する特徴的な分子を探索する。本研究の特徴は代表者が持つメラノーマ組織中の腫瘍特異的T細胞を同定する技術と研究分担者が持つ単細胞RNA解析技術を融合して、腫瘍特異性が担保されたT細胞クローンの特徴をin vivoに近い状態で網羅的に解析する点である。同定された分子群は鋭敏なバイオマーカーとなる可能性がある。またそれらの分子の機能を解析し、アゴニストやアンタゴニストによって活性化すべきT細胞のみを選択的に活性化する方法を開発し、次世代がん免疫療法の開発を目指す。本計画では特に、腫瘍特異的T細胞の解析が世界でもほとんど進んでいない粘膜型、末端黒子型、先天性母斑由来型にフォーカスして解析を進めている。これらの病型について各2-3症例程度の網羅的解析を行って有用な分子を探索し、最終的には各病型20-50例の免疫染色によって一般的な傾向、有用性を検証する。今年度は可能な限り多くの進行期メラノーマ患者の体表転移 (主に粘膜型、末端黒子型、先天性母斑由来型)を切除してTumor digestを作成保存すること、tumor digestからがん細胞株と浸潤T細胞株を樹立して、それらの共培養によりがん細胞株に反応するT細胞クローンを多数樹立すること、増殖させた各T細胞クローンからmRNAを抽出し、5’RACE PCRによって可能な限り多くの腫瘍特異的T細胞受容体(TCR)遺伝子配列を同定すること、を重点目標として研究を実施した。