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免疫チェックポイント阻害剤の課題克服を目指した腫瘍特異的T細胞の解析

分析肿瘤特异性 T 细胞，旨在克服免疫检查点抑制剂的挑战

基本信息

批准号：
22K08424
负责人：
猪爪隆史
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Chiba University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

抗PD-1抗体は3-4割のメラノーマ患者に奏効するが、一定割合で免疫関連有害事象も発生する。したがって、治療前に効果を予測するバイオマーカーの探索および効果と副作用の差別化が重要課題となる。本研究では代表者らのグループが専門とする、メラノーマ組織中の腫瘍特異的T細胞を同定してその性質と機能を分析する技術を駆使し、腫瘍内の腫瘍特異的T細胞に発現する特徴的な分子を探索する。本研究の特徴は代表者が持つメラノーマ組織中の腫瘍特異的T細胞を同定する技術と研究分担者が持つ単細胞RNA解析技術を融合して、腫瘍特異性が担保されたT細胞クローンの特徴をin vivoに近い状態で網羅的に解析する点である。同定された分子群は鋭敏なバイオマーカーとなる可能性がある。またそれらの分子の機能を解析し、アゴニストやアンタゴニストによって活性化すべきT細胞のみを選択的に活性化する方法を開発し、次世代がん免疫療法の開発を目指す。本計画では特に、腫瘍特異的T細胞の解析が世界でもほとんど進んでいない粘膜型、末端黒子型、先天性母斑由来型にフォーカスして解析を進めている。これらの病型について各2-3症例程度の網羅的解析を行って有用な分子を探索し、最終的には各病型20-50例の免疫染色によって一般的な傾向、有用性を検証する。今年度は可能な限り多くの進行期メラノーマ患者の体表転移 (主に粘膜型、末端黒子型、先天性母斑由来型)を切除してTumor digestを作成保存すること、tumor digestからがん細胞株と浸潤T細胞株を樹立して、それらの共培養によりがん細胞株に反応するT細胞クローンを多数樹立すること、増殖させた各T細胞クローンからmRNAを抽出し、5’RACE PCRによって可能な限り多くの腫瘍特異的T細胞受容体(TCR)遺伝子配列を同定すること、を重点目標として研究を実施した。

Anti-pd-1 antibody <s:1> 3-4 distribution メラノメラノ distribution に adverse events occur in に patients, and certain combinations で immune-related adverse events are likely to occur する. したがって, treatment before に unseen fruit を be するバイオマーカーの explore および unseen fruit と side-effects の differentiation が important topic となる. This study では representatives らのグループが専 door とする, メラノーの swollen sores in マ organization specific T cells を with fixed してそのと function を analyzing する technology を駆し, swollen sores の swollen sores in specific T cells に発 now するな molecular を exploration of 徴する. Representatives の, this study 徴はが hold つメラノーの swollen sores in マ organization specific T cells を with fixed すると research sharers が hold つ単 cell RNA parsing techniques を fusion して, swollen sores specificity が guarantee された T cells クローンの, 徴を in vivo に nearly い state で snare に parsing する point である. The <s:1> molecular group of the same determinate された is sensitively sensitive to the なバなバ and <s:1> カカカとなる possibility がある. またそれらの molecular の function analytical しを, アゴニストやアンタゴニストによって activeness すべき t-cell のみを sentaku に activeness of する method を open 発し, next generation がん immunotherapy の open 発を refers す. This project ではに, swollen sores, specific T cells analytical がの world でもほとんど into んでいない mucous membrane type, end black child, congenital origin nevoid にフォーカスして parsing を into めている. これらの disease type について level の 2-3 cases on the net line analytical をってな useful molecular を explore し, final にはの immune disease type 20 to 50 cases dyeing によって general な orientation, usefulness を検 card する. Our は may な limit りくの active stage メラノーマ patients の surface planning to move (main に mucous membrane, end black child, congenital origin type) nevoid を excision して Tumor digest を done save すること, Tumor Digest からがん cell lines と infiltrating T cell lines を set して, それらの trained によりがん cell lines に anti 応する t-cell クローンを most set すること, raised colonization させた the T cells クローンから mRNA を spare し, 5 'RACE PCR によって may な limit りくの swollen sores specific T cells by let body (TCR) of 伝 with sequence を with fixed すること, を priorities として research を be applied した.