加齢骨髄ニッチによる高齢者造血器腫瘍発症機序の解明

骨髓微环境老化导致老年人造血肿瘤发病机制的阐明

基本信息

批准号：
22K08457
负责人：
横溝貴子
金额：
$ 2.66万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08457/
关键词：
骨髄ニッチ Aging 造血器腫瘍

项目摘要

近年、健常高齢者において、骨髄異形成症候群(MDS)や慢性骨髄増殖性腫瘍(MPN)と同様に、エピゲノム制御遺伝子変異などのドライバー変異を獲得した造血幹細胞が増殖優位性を獲得する、クローン性造血が注目されている。クローン性造血の頻度は加齢に伴い増加し、さらに付加的遺伝子変異の獲得によりMDSやMPN発症に至ると考えられるが、そのメカニズムは明白ではない。造血幹細胞が変異を獲得する確率は生涯大きく変わらないものと考えられ、加齢に伴い造血器腫瘍発症頻度が急増する理由として、異常幹細胞クローンの拡大を加齢ニッチが促進することが想定される。ヒト骨髄ニッチでは加齢とともに脂肪化が進行し、造血幹細胞の支持能が低下することが報告されており、このような状況下で異常造血幹細胞は増殖優位性を獲得することが想定されるが、骨髄ニッチの変化とMDSの病態進展の分子基盤の全容は明らかではない。本研究では骨髄ニッチが造血幹細胞クローン拡大に及ぼす影響を明らかにすることを目的としており、本年度は若齢マウスを用いた正常造血における骨髄ニッチの影響について解析を行った。その結果、骨髄ニッチの中でも間葉系幹細胞が骨髄抑制下における造血回復に重要であることが明らかとなった。

近年来，克隆造血作用，其中获得了诸如表观遗传组调节的基因突变等驱动器突变的造血干细胞在健康的老年人中获得了增殖的优势，吸引了人们的注意，类似于类似于骨髓增生了骨髓增生的综合征（MDS）和慢性脊髓性造成性脊髓性肿瘤（MPN）。克隆造血的频率随着年龄的增长而增加，据信，获得其他遗传突变会导致MDS和MPN的发作，但该机制尚不清楚。造血干细胞达到突变的可能性可能会在整个生命中保持显着差异，并且假定衰老的细分市场将随着年龄的增长而促进异常干细胞克隆的扩张。据报道，人类骨髓小裂的脂肪随着年龄的增长而进展，造血干细胞的支持性降低，并且可以预期，在这种情况下，造血干细胞异常的造血干细胞将获得增殖的优势，但是在这种情况下，骨骼骨髓的变化是Marrow Niche和病理学进展的全部分子基础。这项研究旨在阐明骨髓壁ches对造血干细胞克隆扩展的影响，今年我们使用幼鼠分析了骨髓壁ches对正常造血的影响。结果，据揭示了间充质干细胞在骨髓壁ni中对骨髓抑制下的造血恢复至关重要。