An interdisciplinary analysis of CBM signalosome assembly

点击翻译按钮获取中文摘要

近年の大規模な感染症の流行により、免疫細胞の機能制御を可能にする分子機序の解明が期待されている。足場タンパクであるCARMA1, BCL10およびタンパク分解酵素MALT1からなる『CBMシグナロソーム』はリンパ細胞活性化シグナルの要である。しかしながら、詳細な『CBMシグナロソーム』の制御の機序は未だ明らかではない。当課題では『CBMシグナロソーム』の形成を制御可能なタンパク修飾とその修飾部位を標的とする分子を明らかにしたい。定量解析と生物情報学的融合解析を用いて当課題を遂行することで一分子の抑制 (遺伝子欠損) では理解が及ばなかった生体のシステムによる制御機能が明らかとなる。これにより感染に対する応答、疾患における免疫機能を制御可能にすることが期待される。ユビキチン化酵素であるTRAF6が構造解析から『CBMシグナロソーム』の形成に関わる分子として知られている。そこで、TRAF6欠損させたB細胞株を用いて抗原受容体シグナルに関わる分子の活性化や会合情報を生化学的実験にて定量的に取得し、これまでに構築した速度論モデルの発展・改良を試行しながらコンピュータ解析を行っている。これによりTRAF6は『CBMシグナロソーム』をユビキチン化修飾しシグナルを正に伝達するばかりでなく、転写を介さないフィードバック機構により間接的に『CBMシグナロソーム』を形成する制御に対し抑制的に関わっていることが明らかとなった。『CBMシグナロソーム』の形成に対して負の制御が存在することは示唆されたが、この制御に関わる分子とその標的となる修飾部位については鋭意解析を継続している。