An interdisciplinary analysis of CBM signalosome assembly

CBM 信号体组装的跨学科分析

• 批准号: 22K08484
• 负责人: 篠原 久明
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Tokyo University of Science, Yamaguchi
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08484/
• 关键词: B細胞; シグナル動態; 免疫応答; 数理解析; CBMシグナロソーム; 抗原受容体シグナル; NF-κB; 免疫制御

近年の大規模な感染症の流行により、免疫細胞の機能制御を可能にする分子機序の解明が期待されている。足場タンパクであるCARMA1, BCL10およびタンパク分解酵素MALT1からなる『CBMシグナロソーム』はリンパ細胞活性化シグナルの要である。しかしながら、詳細な『CBMシグナロソーム』の制御の機序は未だ明らかではない。当課題では『CBMシグナロソーム』の形成を制御可能なタンパク修飾とその修飾部位を標的とする分子を明らかにしたい。定量解析と生物情報学的融合解析を用いて当課題を遂行することで一分子の抑制 (遺伝子欠損) では理解が及ばなかった生体のシステムによる制御機能が明らかとなる。これにより感染に対する応答、疾患における免疫機能を制御可能にすることが期待される。ユビキチン化酵素であるTRAF6が構造解析から『CBMシグナロソーム』の形成に関わる分子として知られている。そこで、TRAF6欠損させたB細胞株を用いて抗原受容体シグナルに関わる分子の活性化や会合情報を生化学的実験にて定量的に取得し、これまでに構築した速度論モデルの発展・改良を試行しながらコンピュータ解析を行っている。これによりTRAF6は『CBMシグナロソーム』をユビキチン化修飾しシグナルを正に伝達するばかりでなく、転写を介さないフィードバック機構により間接的に『CBMシグナロソーム』を形成する制御に対し抑制的に関わっていることが明らかとなった。『CBMシグナロソーム』の形成に対して負の制御が存在することは示唆されたが、この制御に関わる分子とその標的となる修飾部位については鋭意解析を継続している。

由于最近发生的大规模传染病暴发，预计可以阐明可以调节免疫细胞的分子机制。由支架蛋白Carma1，Bcl10和蛋白水解酶MALT1组成的“ CBM信号体”是淋巴细胞激活信号的关键。但是，详细的“ CBM信号体”调节的机制尚不清楚。在这个主题中，我们要阐明可以控制“ CBM信号体”的形成和针对修饰位点的分子的蛋白质修饰。通过使用定量和生物信息融合分析执行这项任务，很明显，生物体的调节功能是通过抑制单个分子（基因缺乏）来理解的。预计这将能够控制疾病中对感染和免疫功能的反应。 Traf6是一种泛素酶酶，从结构分析中被称为参与“ CBM信号体”形成的分子。因此，TRAF6缺陷型B细胞系用于定量获得与抗原受体信号相关的分子的激活和通过生化实验的关联信息，并且在尝试开发和改善到现在为止构建的动力学模型的同时，进行了计算机分析。这表明TRAF6不仅在泛素化中修改了CBM信号体以正向传输信号，而且还抑制了通过不介导转录的反馈机制间接形成CBM信号体的调节。尽管已经提出，对“ CBM信号体”的形成存在负面对照，但继续对参与该调节及其靶向修饰位点的分子进行深入分析。