Molecular basis for the regulation of dendritic ell and mature T cell survival

树突状细胞和成熟 T 细胞存活调节的分子基础

• 批准号: 22K08504
• 负责人: 齊藤 泰之
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Kobe University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08504/
• 关键词: 樹状細胞; T細胞; CD47; SIRPα; 細胞死

樹状細胞（DC）は白血球に属し、自然免疫・獲得免疫双方に重要な役割を担っている。本研究では、DCのうち特にT細胞への抗原提示に重要である２型古典的DC（cDC2）に特異的に発現する受容体型膜タンパクSIRPαとそのリガンドCD47による細胞間シグナル（CD47-SIRPαシグナル）を介したcDC2の新たな制御機構を明らかすることを目的とし、以下の2項目においてそれぞれ成果を得ることができた。１）CD47-SIRPαシグナルによるcDC2生存制御機構の解明：タモキシフェン誘導性にSIRPαを欠損させることが可能なマウスを新たに作成し、タモキシフェン投与後cDC2上のSIRPαの発現低下直後の状態でcDC2を単離し、コントロールマウスより単離したcDC2との遺伝子発現の比較を行った。その結果、SIRPαを欠損させたcDC2において分子Xの遺伝子発現が著明に増加することを見出した。この遺伝子XはDCの細胞死に関与することから、抑制受容体であるSIRPαが分子Xの発現を制御することにより、cDC2の寿命をコントロールしている可能性が示唆された。現在、新たにSIRPα/遺伝子X二重欠損マウスを作成し、上記仮説を証明するとともに、SIRPαによるcDC2生存制御の生体内の役割について検討をおこなっている。２）cDC2による成熟T細胞の生存制御機構の解明：T細胞特異的にCD47を欠損させたマウスを作成したところ、末梢T細胞が著明に減少した。減少の原因について詳細に解析したところ、cDC2がCD47欠損T細胞の細胞死を誘導することを明らかにした。この細胞死の誘導にはcDC2上のSIRPαが重要であることから、cDC2上のSIRPαは末梢においてT細胞の監視および生存維持に重要であり、CD47欠損T細胞に対しては細胞死を誘導することで積極的な排除に関与することを明らかにした。

Dendritic cells (DC) are important for both leukocyte function, natural immunity and acquired immunity. In this study, we identified the important role of DC in T cell antigen detection in type 2 classical DC (cDC2) in the specific development of receptor-type membrane SIRPα and CD47-SIRPα in the development of novel regulatory mechanisms for cDC2. 1) CD47-SIRP alpha survival control mechanism explanation: the induction of SIRP alpha loss, the possibility of new construction, the transmission of SIRP alpha on CD47-SIRP alpha and the transmission of SIRP alpha on CD47-SIRP alpha directly after the low state of CD47-SIRP alpha, the comparison of the transmission of CD47-SIRP alpha and the transmission of CD47-SIRP alpha. As a result, SIRPα was found to be deficient in cDC2, and the molecular X gene was found to be deficient in cDC2. The possibility of inhibiting the expression of SIRPα in the cell of cDC2 is demonstrated. Now, the new SIRPα/gene X double loss is created, the above description is proved, and the SIRPα/gene CDC2 survival system is controlled. 2) Understanding of the survival control mechanism of mature T cells in cDC2: T cell-specific CD47 deficiency and terminal T cell deficiency The reasons for this decrease are analyzed in detail. CDC2 and CD47 are deficient in T cell death induction. SIRPα on cDC2 is important for the induction of cell death. SIRPα on cDC2 is important for the monitoring and maintenance of T cells at the terminal. CD47-deficient T cells are important for the induction of cell death.

项目成果

チューリッヒ大学(スイス)

苏黎世大学（瑞士）

Preclinical evaluation of macrophage-mediated anti-tumor effects by using a humanized MITRG mouse model

使用人源化 MITRG 小鼠模型对巨噬细胞介导的抗肿瘤作用进行临床前评估

• 发表时间: 2022
• 作者: Yasuyuki Saito;Rie Iida-Norita;Afroj Tania;Satomi Komori;Takenori Kotani;Yoji Murata;Markus G Manz;Takashi Matozaki
• 通讯作者: Takashi Matozaki