Molecular basis for the regulation of dendritic ell and mature T cell survival

樹状細胞（DC）は白血球に属し、自然免疫・獲得免疫双方に重要な役割を担っている。本研究では、DCのうち特にT細胞への抗原提示に重要である２型古典的DC（cDC2）に特異的に発現する受容体型膜タンパクSIRPαとそのリガンドCD47による細胞間シグナル（CD47-SIRPαシグナル）を介したcDC2の新たな制御機構を明らかすることを目的とし、以下の2項目においてそれぞれ成果を得ることができた。１）CD47-SIRPαシグナルによるcDC2生存制御機構の解明：タモキシフェン誘導性にSIRPαを欠損させることが可能なマウスを新たに作成し、タモキシフェン投与後cDC2上のSIRPαの発現低下直後の状態でcDC2を単離し、コントロールマウスより単離したcDC2との遺伝子発現の比較を行った。その結果、SIRPαを欠損させたcDC2において分子Xの遺伝子発現が著明に増加することを見出した。この遺伝子XはDCの細胞死に関与することから、抑制受容体であるSIRPαが分子Xの発現を制御することにより、cDC2の寿命をコントロールしている可能性が示唆された。現在、新たにSIRPα/遺伝子X二重欠損マウスを作成し、上記仮説を証明するとともに、SIRPαによるcDC2生存制御の生体内の役割について検討をおこなっている。２）cDC2による成熟T細胞の生存制御機構の解明：T細胞特異的にCD47を欠損させたマウスを作成したところ、末梢T細胞が著明に減少した。減少の原因について詳細に解析したところ、cDC2がCD47欠損T細胞の細胞死を誘導することを明らかにした。この細胞死の誘導にはcDC2上のSIRPαが重要であることから、cDC2上のSIRPαは末梢においてT細胞の監視および生存維持に重要であり、CD47欠損T細胞に対しては細胞死を誘導することで積極的な排除に関与することを明らかにした。

樹状細胞（DC）は白血球に属し、自然免疫・獲得免疫双方に重要な役割を担っている。本研究では、DCのうち特にT細胞への抗原提示に重要である２型古典的DC（cDC2）に特異的に発現する受容体型膜タンパクSIRPαとそのリガンドCD47による細胞間シグナル（CD47-SIRPαシグナル）を介したcDC2の新たな制御機構を明らかすることを目的とし、以下の2項目においてそれぞれ成果を得ることができた。１）CD47-SIRPαシグナルによるcDC2生存制御機構の解明：タモキシフェン誘導性にSIRPαを欠損させることが可能なマウスを新たに作成し、タモキシフェン投与後cDC2上のSIRPαの発現低下直後の状態でcDC2を単離し、コントロールマウスより単離したcDC2との遺伝子発現の比較を行った。その結果、SIRPαを欠損させたcDC2において分子Xの遺伝子発現が著明に増加することを見出した。この遺伝子XはDCの細胞死に関与することから、抑制受容体であるSIRPαが分子Xの発現を制御することにより、cDC2の寿命をコントロールしている可能性が示唆された。現在、新たにSIRPα/遺伝子X二重欠損マウスを作成し、上記仮説を証明するとともに、SIRPαによるcDC2生存制御の生体内の役割について検討をおこなっている。２）cDC2による成熟T細胞の生存制御機構の解明：T細胞特異的にCD47を欠損させたマウスを作成したところ、末梢T細胞が著明に減少した。減少の原因について詳細に解析したところ、cDC2がCD47欠損T細胞の細胞死を誘導することを明らかにした。この細胞死の誘導にはcDC2上のSIRPαが重要であることから、cDC2上のSIRPαは末梢においてT細胞の監視および生存維持に重要であり、CD47欠損T細胞に対しては細胞死を誘導することで積極的な排除に関与することを明らかにした。