膵β細胞ブドウ糖毒性から見た新規糖尿病治療薬の探索

从胰腺β细胞葡萄糖毒性角度寻找抗糖尿病新药

• 批准号: 22K08638
• 负责人: 金藤 秀明
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Kawasaki Medical School
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08638/
• 关键词: インスリン転写因子; 膵β細胞

２型糖尿病発症後に、膵β細胞が慢性的に高血糖に曝されると、β細胞におけるインスリン生合成および分泌障害はさらに顕著化するという悪循環に陥る。この現象はブドウ糖毒性として臨床的にも広く知られている。申請者らはこれまでにこのブドウ糖毒性の分子機構に酸化ストレスおよびその下流のストレスシグナル経路の活性化が関連することを報告している（Kaneto H et al. Int J Mol Sci, 2021; Kaneto H et al. J Diabetes, 2016; Matsuoka T, Kaneto H et al. Diabetes, 2010）。また申請者らは一貫してインスリン遺伝子の極めて重要な転写因子であるMafAおよびPDX-1に関する研究に携わっている（Obata A, Kaneto H et al. Diabetologia, 2019; Kimura T, Kaneto H et al. Diabetes Obes Metab, 2018; Matsuoka T, Kaneto H et al. Diabetes, 2017; Sasaki S, Kaneto H et al. Diabetologia, 2015）。そうした中で申請者らは、ブドウ糖毒性による膵β細胞障害にはMafAおよびPDX-1の発現の低下が深く関与すること、またその分子メカニズムなどに関して論文報告している（Kaneto H et al. Int J Mol Sci, 2020; Yamamoto K, Kaneto H et al. J Biol Chem, 2013）。さらに、２型糖尿病モデルマウスにおいて、Cre-loxPシステムを用いて、MafAやPDX-1の発現を保持すると、インスリンの生合成、グルコース応答性インスリン分泌が改善し、血糖コントロールも改善することを報告している（Kaneto H et al. Biomedicines, 2022; Matsuoka T, Kaneto H et al. J Biol Chem, 2015）。

After type 2 diabetes develops, beta cells become chronically hyperglycemic, beta cells become biosynthetic and secretory, and beta cells become circulatory. This phenomenon is due to the toxicity of glucose and the clinical effects of glucose. The applicant has reported on the correlation between the molecular mechanism of carbohydrate toxicity and the activation of the downstream pathway (Kaneto H et al. Int J Mol Sci, 2021; Kaneto H et al. J Diabetes, 2016; Matsuoka T, Kaneto H et al. Diabetes, 2010). The applicant has consistently written the most important factors for MafA and PDX-1 (Obata A, Kaneto H et al. Diabetes, 2019; Kimura T, Kaneto H et al. Diabetes Obes Metab, 2018; Matsuoka T, Kaneto H et al. Diabetes, 2017; Sasaki S, Kaneto H et al. Diabetes, 2015). This paper reports the deep relationship between the low level of MafA and PDX-1 in the presence of β-cell damage due to glucotoxicity (Kanto H et al. Int J Mol Sci, 2020; Yamamoto K, Kanto H et al. J Biol Chem, 2013). In addition, type 2 diabetes mellitus has been reported as a result of the development of diabetes mellitus, the use of cre-loxP status, the maintenance of MafA and PDX-1, the production of protein, the improvement of serum glucose secretion, and the improvement of blood glucose levels (Kaneto H et al. Biomedicines, 2022; Matsuoka T, Kaneto H et al. J Biol Chem, 2015).

项目成果

Effect of Hyperglycemia-Related Acute Metabolic Disturbance on Thyroid Function Parameters in Adults.

• DOI: 10.3389/fendo.2022.869869
• 发表时间: 2022
• 期刊: Frontiers in endocrinology
• 影响因子: 5.2

Glucagon Test Is a Useful Predictor of Withdrawal From Insulin Therapy in Subjects With Type 2 Diabetes Mellitus.

• DOI: 10.3389/fendo.2022.871660
• 发表时间: 2022
• 期刊: FRONTIERS IN ENDOCRINOLOGY
• 影响因子: 5.2
• 作者: Iwamoto, Yuichiro;Kimura, Tomohiko;Tatsumi, Fuminori;Sugisaki, Toshitomo;Kubo, Masato;Nakao, Erina;Dan, Kazunori;Wamata, Ryo;Iwamoto, Hideyuki;Takahashi, Kaio;Sanada, Junpei;Fushimi, Yoshiro;Katakura, Yukino;Shimoda, Masashi;Nakanishi, Shuhei;Mune, Tomoatsu;Kaku, Kohei;Kaneto, Hideaki
• 通讯作者: Kaneto, Hideaki

Association between changes in pancreatic morphology and vascular complications in subjects with type 2 diabetes mellitus: a retrospective study.

• DOI: 10.1038/s41598-022-21688-1
• 发表时间: 2022-10-13
• 期刊: Scientific reports
• 影响因子: 4.6

Correlation of Baba's diabetic neuropathy classification with various diabetes-related complications.

• DOI: 10.3389/fendo.2022.1054934
• 发表时间: 2022
• 期刊: FRONTIERS IN ENDOCRINOLOGY
• 影响因子: 5.2
• 作者: Iwamoto, Yuichiro;Nakanishi, Shuhei;Itoh, Takashi;Nakao, Erina;Sugisaki, Toshitomo;Kusano, Takashi;Ohnishi, Mana;Takenouchi, Haruka;Iwamoto, Hideyuki;Sanada, Junpei;Fushimi, Yoshiro;Katakura, Yukino;Hemmi, Shoji;Kimura, Tomohiko;Tatsumi, Fuminori;Shimoda, Masashi;Mune, Tomoatsu;Kaku, Kohei;Kaneto, Hideaki
• 通讯作者: Kaneto, Hideaki

Imeglimin exerts favorable effects on pancreatic β-cells by improving morphology in mitochondria and increasing the number of insulin granules.

• DOI: 10.1038/s41598-022-17657-3
• 发表时间: 2022-08-02
• 期刊: SCIENTIFIC REPORTS
• 影响因子: 4.6
• 作者: Sanada, Junpei;Obata, Atsushi;Fushimi, Yoshiro;Kimura, Tomohiko;Shimoda, Masashi;Ikeda, Tomoko;Nogami, Yuka;Obata, Yoshiyuki;Yamasaki, Yuki;Nakanishi, Shuhei;Mune, Tomoatsu;Kaku, Kohei;Kaneto, Hideaki
• 通讯作者: Kaneto, Hideaki