糖質コルチコイドによるRNAメチル化を介したT細胞制御の解明

阐明糖皮质激素 RNA 甲基化介导的 T 细胞调节

• 批准号: 22K08654
• 负责人: 福岡 秀規
• 金额: $ 2.5万
• 依托单位: Kobe University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08654/
• 关键词: グルココルチコイド; m6A; RNAメチル化; ACTH; T細胞

糖質コルチコイド（GC）は強力な抗炎症作用、免疫抑制作用を持ち、生体におけるストレス応答を担っている。GC分泌を調節している副腎皮質刺激ホルモン（Adrenocorticotropic hormone: ACTH）は下垂体から分泌され、GCによるネガティブフィードバック機構を呈し、その過剰分泌を抑制する機構として作用している。近年、ストレス刺激により脳内のm6A調節がGCにより異常を呈する事が示された。m6Aは転写後修飾として最も豊富に存在するRNA修飾である。生理学的にも発生や概日リズムに重要な役割を担っており、m6Aの調節異常は多彩な病態と関わっている事が明らかとなってきた。m6A修飾の調整酵素としてWriter（メチル化酵素）、Eraser（脱メチル化酵素）が存在する。本研究ではまずこれらの調節酵素によるACTH分泌調節について検討を行った。ACTH分泌調節を検討するモデルとしてマウス由来ACTH分泌細胞株を用いてGC投与を行ったところ、ACTH前駆体であるproopiomelanocortin (POMC)の発現がm6A調節酵素に与える影響について検討したところMettl3, FTOの抑制を認めた。次にAtT20細胞においてFTOノックダウンを行ったところ、POMCは40％低下した。さらにこれがm6Aを介しているかを明らかにするためFTOにおけるm6A脱メチル化活性の特異的阻害剤であるFB23-2を用いて検討を行ったところ、同様にPOMC発現を低下させた。次にメチル化酵素であるMettl3について同様の検討を行ったところ、POMC発現はやはり50%の低下を認めた。これらを含め、現在Mettl3とFTOがPOMCのmRNAに対して、それぞれ異なった転写因子のm6A調節を介してPOMC発現を調整していると考え、検討を重ねている。

Glycoside (GC) has a strong anti-inflammatory and immunosuppressive effect on the body. Adrenocorticotropic hormone (ACTH) plays an important role in the regulation of GC secretion and the inhibition of GC secretion. In recent years, the m6A regulation in the brain has been shown to be abnormal. m6A is the most abundant post-scripted RNA modification. The physiological development of the disease is important, and the regulation of m6A is abnormal. M6A modification of regulatory enzymes such as Writer and Eraser are present. This study was conducted to investigate the regulatory enzymes involved in ACTH secretion. ACTH Secretion Regulators are identified by GC administration to ACTH-secreting cell lines, proopiomelanocortin (POMC) production, and m6A regulatory enzyme inhibition. AtT20 cell line is 40% lower than POMC. FTO is the most effective inhibitor of M6A degradation activity. FB23-2 is the most effective inhibitor of M6A degradation. Mettl3 is the first time that POMC has been found to be 50% lower than the first time. Mettl3 and FTO are involved in the regulation of POMC mRNA expression, including the regulation of m6A in POMC expression.