糖質コルチコイドによるRNAメチル化を介したT細胞制御の解明

糖質コルチコイド（GC）は強力な抗炎症作用、免疫抑制作用を持ち、生体におけるストレス応答を担っている。GC分泌を調節している副腎皮質刺激ホルモン（Adrenocorticotropic hormone: ACTH）は下垂体から分泌され、GCによるネガティブフィードバック機構を呈し、その過剰分泌を抑制する機構として作用している。近年、ストレス刺激により脳内のm6A調節がGCにより異常を呈する事が示された。m6Aは転写後修飾として最も豊富に存在するRNA修飾である。生理学的にも発生や概日リズムに重要な役割を担っており、m6Aの調節異常は多彩な病態と関わっている事が明らかとなってきた。m6A修飾の調整酵素としてWriter（メチル化酵素）、Eraser（脱メチル化酵素）が存在する。本研究ではまずこれらの調節酵素によるACTH分泌調節について検討を行った。ACTH分泌調節を検討するモデルとしてマウス由来ACTH分泌細胞株を用いてGC投与を行ったところ、ACTH前駆体であるproopiomelanocortin (POMC)の発現がm6A調節酵素に与える影響について検討したところMettl3, FTOの抑制を認めた。次にAtT20細胞においてFTOノックダウンを行ったところ、POMCは40％低下した。さらにこれがm6Aを介しているかを明らかにするためFTOにおけるm6A脱メチル化活性の特異的阻害剤であるFB23-2を用いて検討を行ったところ、同様にPOMC発現を低下させた。次にメチル化酵素であるMettl3について同様の検討を行ったところ、POMC発現はやはり50%の低下を認めた。これらを含め、現在Mettl3とFTOがPOMCのmRNAに対して、それぞれ異なった転写因子のm6A調節を介してPOMC発現を調整していると考え、検討を重ねている。

糖質コルチコイド（GC）は強力な抗炎症作用、免疫抑制作用を持ち、生体におけるストレス応答を担っている。GC分泌を調節している副腎皮質刺激ホルモン（Adrenocorticotropic hormone: ACTH）は下垂体から分泌され、GCによるネガティブフィードバック機構を呈し、その過剰分泌を抑制する機構として作用している。近年、ストレス刺激により脳内のm6A調節がGCにより異常を呈する事が示された。m6Aは転写後修飾として最も豊富に存在するRNA修飾である。生理学的にも発生や概日リズムに重要な役割を担っており、m6Aの調節異常は多彩な病態と関わっている事が明らかとなってきた。m6A修飾の調整酵素としてWriter（メチル化酵素）、Eraser（脱メチル化酵素）が存在する。本研究ではまずこれらの調節酵素によるACTH分泌調節について検討を行った。ACTH分泌調節を検討するモデルとしてマウス由来ACTH分泌細胞株を用いてGC投与を行ったところ、ACTH前駆体であるproopiomelanocortin (POMC)の発現がm6A調節酵素に与える影響について検討したところMettl3, FTOの抑制を認めた。次にAtT20細胞においてFTOノックダウンを行ったところ、POMCは40％低下した。さらにこれがm6Aを介しているかを明らかにするためFTOにおけるm6A脱メチル化活性の特異的阻害剤であるFB23-2を用いて検討を行ったところ、同様にPOMC発現を低下させた。次にメチル化酵素であるMettl3について同様の検討を行ったところ、POMC発現はやはり50%の低下を認めた。これらを含め、現在Mettl3とFTOがPOMCのmRNAに対して、それぞれ異なった転写因子のm6A調節を介してPOMC発現を調整していると考え、検討を重ねている。