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有機酸代謝異常症における高アンモニア血症発生機構に関する研究

有机酸代谢紊乱高氨血症机制研究

基本信息

批准号：
22K08683
负责人：
前田康博
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Fujita Health University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

プロピオン酸血症(PA)やメチルマロン酸血症(MMA)は、急性発作時において代謝性アシドーシスを発症すると同時に高アンモニア血症をきたし、患者の予後に大きく影響する。高アンモニア血症は、これら疾患において蓄積するプロピオニル-CoAやメチルマロニル-CoAが、N-アセチルグルタミン酸合成酵素(NAGS)の活性を抑制する事で発症すると考えられている。しかし、PA, MMAにおける高アンモニア血症の発症機序についての詳細は解明されていない点が多く、NAGSの阻害以外の機序が関与していることも予想される。本研究ではPAおよびＭＭＡにおける二次的生化学的異常である高アンモニア血症の病態を代謝物変動や酵素活性から解明し、適切な薬の選択、適切な栄養療法を開発することで、重症例の予後を改善することを目的とした。アンモニア生成に関わる代謝物の一斉分析をおこなうため、LC/MS/MSを利用した分析法の開発をおこなった。具体的にはNAGSの活性抑制によって減少すると予測されるN-アセチルグルタミン酸(NAG)、アンモニア生成に関わるグルタミン、グルタミン酸、尿素サイクルに関わるカルバミルリン酸から生成するカルバミルアスパラギン酸およびオロト酸などである。これら代謝物の一斉分析法を開発後、PAおよびＭＭＡ患者の血中代謝物を測定したところ、グルタミンは低下傾向を示した。尿素サイクル異常症における高アンモニア血症ではグルタミンの上昇を伴うため、PA, MMAにおける高アンモニア血症の発症機序はNAGSの抑制によらないことが示唆された。一方で、NAGS阻害で低下すると考えられているNAGについては、血中濃度が予想外に薄かったため、今回の分析法において変化を確認するに至らなかった。今後、分析法の改善をおこないNAGの測定値を明らかにし、NAGSの活性値などから重症例の予後改善に応用する。

In addition, the metabolic disorders associated with PA and MMA may also affect patients in the future. High levels of N-acetylcholine and N-acetylcholine synthase (NAGS) are the main factors affecting the development of N-acetylcholine. A detailed explanation of the mechanism of high levels of dementia in PA, MMA and other factors affecting NAGS is provided. The aim of this study is to improve the metabolic activity of PA and MMA in patients with secondary biochemical abnormalities, and to develop appropriate drug selection and nutrition therapy. Development of LC/MS/MS analysis for metabolites in the production of trace amounts Specifically, the activity inhibition of NAGS is reduced, and prediction is made of N-acetylcholine (NAG), acetylcholine (AA), and acetylcholine (AA). After the development of the metabolite assay, the metabolites in the blood of PA and MMA patients were determined. The mechanism of abnormal symptoms of urea, PA, MMA and high levels of anemia is to inhibit NAGS. One side, NAGS resistance is low, the NAG concentration is low, the blood concentration is low, and the analysis method is low. In the future, the analytical method should be improved. The determination value of NAG should be improved. The activity value of NAGS should be improved in severe cases.