DNA複製ストレス応答機構に着目したBRCA2-VUS変異陽性細胞株の特徴の検証

狭義の遺伝性乳癌卵巣癌症候群（HBOC）はBRCA 1/2の生殖細胞系列の変異に起因するが、変異の場所と状態によってはVariants of uncertain significance (VUS)と判定されることがあり、これに対する臨床的な対応は定まっていない。個々のVUS変異がBRCA 1/2蛋白質の機能異常を生じるか否か。また、この機能異常により得られる分子生物学的な現象を同定できれば、臨床応用可能な定性的診断マーカーとしての活用の道が開けると考えられる。ゲノム不安定性の要因としてDNA複製ストレスが近年注目を集めているが、これにより生じる一本鎖DNA切断の頻度は非常に高い。そのため、我々はBRCA変異に伴う発癌プロセスにおいて、これまでに考えられてきた相同組み換え修復異常ではなく、DNA複製ストレス応答異常により、がん発症前であっても「サイレントなゲノム異常の蓄積」がDNA複製ストレス応答異常により生じていることにより、ゲノム不安定性獲得に深く関与するという独自の仮説を立てた。これにyおり、本研究を進めることで、BRCA1/2においてVUSと分類された変異が、本質的に病的変異である場合にはDNA複製ストレス応答異常という表現系を示すことが想定され、これを基にしたVUSのPathogenic/Non-Pathogenic判定、すなわちHBOC症候群診断が可能になると考えた。

狭義の遺伝性乳癌卵巣癌症候群（HBOC）はBRCA 1/2の生殖細胞系列の変異に起因するが、変異の場所と状態によってはVariants of uncertain significance (VUS)と判定されることがあり、これに対する臨床的な対応は定まっていない。個々のVUS変異がBRCA 1/2蛋白質の機能異常を生じるか否か。また、この機能異常により得られる分子生物学的な現象を同定できれば、臨床応用可能な定性的診断マーカーとしての活用の道が開けると考えられる。ゲノム不安定性の要因としてDNA複製ストレスが近年注目を集めているが、これにより生じる一本鎖DNA切断の頻度は非常に高い。そのため、我々はBRCA変異に伴う発癌プロセスにおいて、これまでに考えられてきた相同組み換え修復異常ではなく、DNA複製ストレス応答異常により、がん発症前であっても「サイレントなゲノム異常の蓄積」がDNA複製ストレス応答異常により生じていることにより、ゲノム不安定性獲得に深く関与するという独自の仮説を立てた。これにyおり、本研究を進めることで、BRCA1/2においてVUSと分類された変異が、本質的に病的変異である場合にはDNA複製ストレス応答異常という表現系を示すことが想定され、これを基にしたVUSのPathogenic/Non-Pathogenic判定、すなわちHBOC症候群診断が可能になると考えた。