DNA複製ストレス応答機構に着目したBRCA2-VUS変異陽性細胞株の特徴の検証

BRCA2-VUS突变阳性细胞系特征验证，重点关注DNA复制应激反应机制

• 批准号: 22K08740
• 负责人: 高橋 麻衣子
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Keio University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08740/
• 关键词: 遺伝性乳がん卵巣がん症候群; HBOC; BRCA; CRSPR-Cas9

狭義の遺伝性乳癌卵巣癌症候群（HBOC）はBRCA 1/2の生殖細胞系列の変異に起因するが、変異の場所と状態によってはVariants of uncertain significance (VUS)と判定されることがあり、これに対する臨床的な対応は定まっていない。個々のVUS変異がBRCA 1/2蛋白質の機能異常を生じるか否か。また、この機能異常により得られる分子生物学的な現象を同定できれば、臨床応用可能な定性的診断マーカーとしての活用の道が開けると考えられる。ゲノム不安定性の要因としてDNA複製ストレスが近年注目を集めているが、これにより生じる一本鎖DNA切断の頻度は非常に高い。そのため、我々はBRCA変異に伴う発癌プロセスにおいて、これまでに考えられてきた相同組み換え修復異常ではなく、DNA複製ストレス応答異常により、がん発症前であっても「サイレントなゲノム異常の蓄積」がDNA複製ストレス応答異常により生じていることにより、ゲノム不安定性獲得に深く関与するという独自の仮説を立てた。これにyおり、本研究を進めることで、BRCA1/2においてVUSと分類された変異が、本質的に病的変異である場合にはDNA複製ストレス応答異常という表現系を示すことが想定され、これを基にしたVUSのPathogenic/Non-Pathogenic判定、すなわちHBOC症候群診断が可能になると考えた。

Narrowly defined breast cancer syndrome (HBOC) is characterized by variations in BRCA 1/2 germ cell lineages, as well as variations in site and clinical conditions. A VUS variant of BRCA 1/2 protein is abnormal. The diagnosis of these functional abnormalities is based on the identification of molecular biological phenomena and the possible use of clinical methods. The main causes of DNA instability have been noticed in recent years, and the frequency of DNA cleavage is very high. BRCA is different from cancer development, and the same group of DNA replication abnormalities are repaired. DNA replication abnormalities are accumulated before the disease occurs. DNA replication abnormalities are generated and the instability is acquired. This study was carried out in the following cases: BRCA1/2, VUS classification, essential disease differentiation, DNA replication, abnormal response, expression system demonstration, hypothesis determination, VUS Pathogenic/Non-Pathogenic determination, and possible diagnosis of HBOC syndrome.