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The role of the cGAS-STING pathway for regulations of tumor-microenvironment by immunoradiotherapy in esophageal squamous cell carcinoma

cGAS-STING 通路在食管鳞癌免疫放疗调节肿瘤微环境中的作用

基本信息

批准号：
22K08779
负责人：
中嶋正太郎
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Fukushima Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

本研究では、放射線照射が誘導する腫瘍微小環境に対するcGAS-STING経路の役割を食道扁平上皮癌（ESCC）患者の手術摘出標本及び複数のESCC公開データセットを用いて解析し、さらにESCC細胞株を用いたin vitroの実験系により検討する。本年度は、ESCC細胞株を用いて放射線照射時に腫瘍細胞が産生するI型インターフェロン（IFN）、CXCL10、CCL5、CSF-1、IL-34の発現に対するcGAS-STINGの影響に関し検討を行った。実験で使用した６種類のESCC細胞株のうち３株はcGAS-STING発現ESCC細胞株、１株はcGAS低発現ESCC細胞株、２株はSTING低発現ESCC細胞株であった。これらの細胞株に対し放射線照射（8 Gy×3）を実施したところ、cGAS-STINGを共に発現する細胞株ではSTINGの下流の因子であるinterferon regulatory factor 3 (IRF3)のリン酸化やI型IFNであるIFNB1の有意な発現誘導が観察された。一方、cGASあるいはSTINGを発現しないESCC細胞株では放射線照射を行った際にIRF3のリン酸化やIFNB1の発現誘導はほとんど見られなかった。そこでcGAS-STINGを発現するESCC細胞株に対しsiRNAを用いてcGAS, STING発現を抑制したところ、同様に放射線照射に対しIRF3のリン酸化やIFNB1およびCXCL10, CCL5の遺伝子発現誘導が有意に抑制されたことから、ESCC細胞株におけるcGAS-STINGの発現が放射線照射によるI型IFN応答の誘導やT細胞の遊走に関与するケモカインの産生に重要であることが明らかとなった。またマクロファージの分化や極性に影響を及ぼす因子としてCSF-1およびIL-34が知られているが、ESCC細胞に放射線照射を実施した際に、これらの因子の発現誘導が見られるか否か、またcGAS-STING発現の影響について検討を行った。大変興味深いことに、放射線照射によりIL34のみ高い発現誘導が見られ、放射線照射によるIL34の発現誘導はcGASやSTINGを抑制することで有意に減弱することが明らかとなった。

This study aims to investigate the use of cGAS-STING cells in vitro in patients with esophageal squamous cell carcinoma (ESCC) and multiple ESCC open sites in response to radiation-induced tumor microenvironments. This year, we investigated the effects of cGAS-STING on the development of type I interferon (IFN), CXCL10, CCL5, CSF-1 and IL-34 in ESCC cell lines irradiated with radiation. Three of the six ESCC cell lines were cGAS-STING positive ESCC cell lines, one cGAS-negative ESCC cell line, and two cGAS-negative ESCC cell lines. In response to radiation exposure (8 Gy×3), cGAS-STING was detected in these cell lines, and the expression of interferon regulatory factor 3 (IRF3) and type I IFN was detected in those cell lines that expressed cGAS-STING downstream. The expression of IFNB1 and IRF3 in ESCC cells was induced by radiation irradiation. cGAS-STING was detected in ESCC cell lines by siRNA, and cGAS, STING was inhibited by siRNA, while IRF3, IFNB1 and CXCL10, CCL5 were inhibited by siRNA. Expression of cGAS-STING in ESCC cell lines is important for induction of type I IFN response and T cell migration in response to radiation exposure. To investigate the effects of CSF-1 and IL-34 on the differentiation and polarity of ESCC cells and the induction of cGAS-STING in ESCC cells under irradiation. The expression of IL-34 was induced by radiation irradiation, and the expression of cGAS and STING was inhibited by radiation irradiation.

项目成果

期刊论文数量（0）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

分子細胞免疫学原著第10版

分子和细胞免疫学原版第10版

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Abul K. Abbas;Andrew H. Lichtman;Shiv Pillai;中尾篤人（翻訳　木村元子他）
通讯作者：
中尾篤人（翻訳　木村元子他）

ARID1A deficiency is targetable by AKT inhibitors in HER2-negative gastric cancer

AKT 抑制剂可靶向治疗 HER2 阴性胃癌中的 ARID1A 缺陷

DOI：
10.1007/s10120-023-01373-6
发表时间：
2023
期刊：
Gastric Cancer
影响因子：
7.4
作者：
Sato Takahiro;Saito Motonobu;Nakajima Shotaro;Saito Katsuharu;Katagata Masanori;Fukai Satoshi;Okayama Hirokazu;Sakamoto Wataru;Saze Zenichiro;Momma Tomoyuki;Mimura Kosaku;Kono Koji
通讯作者：
Kono Koji

M2 tumor-associated macrophages resist to oxidative stress through heme oxygenase-1 in the colorectal cancer tumor microenvironment

DOI：
10.1007/s00262-023-03406-6
发表时间：
2023-03
期刊：
Cancer Immunology, Immunotherapy
影响因子：
0
作者：
Misato Ito;Kosaku Mimura;S. Nakajima;H. Okayama;Katsuharu Saito;T. Nakajima;Tomohiro Kikuchi;H. Onozawa;S. Fujita;W. Sakamoto;M. Saito;T. Momma;Z. Saze;Koji Kono
通讯作者：
Misato Ito;Kosaku Mimura;S. Nakajima;H. Okayama;Katsuharu Saito;T. Nakajima;Tomohiro Kikuchi;H. Onozawa;S. Fujita;W. Sakamoto;M. Saito;T. Momma;Z. Saze;Koji Kono

放射線治療による腫瘍細胞内 cGAS-STING経路を介した食道扁平上皮癌微小環境リモデリング機構の解明

阐明放疗诱导肿瘤细胞中cGAS-STING通路重塑食管鳞癌微环境的机制