小胞体ストレス応答系の選択的誘導による炎症性疾患の新規治療戦略の開発

通过选择性诱导内质网应激反应系统开发炎症性疾病的新治疗策略

基本信息

  • 批准号:
    12J04131
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 0.64万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for JSPS Fellows
  • 财政年份:
    2012
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2012 至 无数据
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

我々はこれまでに、小胞体ストレス応答がC/EBPβの発現とAktの脱リン酸化を誘導することでNF-kBの活性化を抑制しうることを見出している。そこで、ラット尿細管上皮細胞(NRK-52E細胞)を用い、小胞体ストレス応答の主要3経路(PERK経路、ATF6経路、IRE1経路)のうち、どの経路がC/EBPβの発現やAktの脱リン酸化の誘導に重要であるか検討を行った。また小胞体ストレス誘導剤としてサブチラーゼ・サイトトキシン(SubAB)を使用した。NRK-52E細胞をSubABで刺激した場合、C/EBPβの遺伝子発現が選択的に誘導された。このSubABによるC/EBPβの誘導に、小胞体ストレス応答のどの経路が関与するのかを明らかにするため、NRK-52E細胞にPERK、ATF6、IRE1のdominant-negative mutantを個別に遺伝子導入し、SubABで刺激を行った。その結果、ATF6を阻害した場合にのみ、SubABによるC/EBPの誘導が抑制された。また、ATF6の阻害剤であるAEBSFでNRK-52E細胞を処理し、SubABで刺激した際にも転写因子としてのCEBP活性誘導の抑制が認められた。次に、NRK-52E細胞をSubABで刺激した場合、3時間後に一過的なAktのリン酸化レベルの上昇が観察されたが、その後そのレベルは徐々に減衰し、9時間以降にはベースのレベルよりも低値を示した。我々は、SubABによるAktの一過的なリン酸化レベルの上昇が、小胞体ストレス応答のATF6経路を介することを明らかにしている。したがって、後期段階で起こるAktのリン酸化レベルの低下も、ATF6経路が関与しているのではないかと考えた。そこで、NRK-52E細胞をATF6経路の阻害剤であるAEBSFで前処理し、SubABにより刺激を行ったところAktのリン酸化レベルの減少が著しく抑制された。また、SubABによるAktの脱リン酸化にはmTORC1の一過的なリン酸化の誘導が関与していた。さらにATF6のsiRNAを恒常的に発現する安定細胞株(iATF6α MEFs)を用いた実験においても上記結果と同様な現象が観察された。これらの結果は、小胞体ストレスによるC/EBPβの発現とAktの脱リン酸化の誘導には、ATF6経路が重要な役割を果たしていることを示唆するものである。
In our laboratory, the small cell bodies were responsible for the detection of C/EBP β-Akt deactivation, acidification, activation of NF-kB, inhibition of NF-kB activation, and inhibition of cellular activation. The main 3 routes (PERK, ATF6, IRE1), C/EBP β, Akt deacidification and acidification guidance are important. The small cell body (SubAB) uses the small cell body (Soma). The NRK-52E cells stimulated the combination of SubAB signals, and the C/EBP β cells showed the selected ones. SubAB

项目成果

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专著数量(0)
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会议论文数量(0)
专利数量(0)
Pleiotropic potential of DHMEQ for NF-kB suppression : Implications for oxidative stress and unfolded protein response.
DHMEQ 抑制 NF-kB 的多效性潜力:对氧化应激和未折叠蛋白反应的影响。
  • DOI:
  • 发表时间:
    2012
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Jaeman Lee;Minehiro Nishiyama;T. Gogami;T. Gogami;T. Gogami;後神利志;T. Gogami;後神利志;後神利志;T.Gogami;T.Gogami;後神利志;T.Gogami;T.Gogami;中嶋正太郎;中嶋正太郎
  • 通讯作者:
    中嶋正太郎
Pleiotropic potential of DHMEQ for NF-_k B suppression via reactive oxygen species and unfolded protein response.
DHMEQ 通过活性氧和未折叠蛋白反应抑制 NF-_k B 的多效性潜力。
  • DOI:
  • 发表时间:
    2013
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Jaeman Lee;Minehiro Nishiyama;T. Gogami;T. Gogami;T. Gogami;後神利志;T. Gogami;後神利志;後神利志;T.Gogami;T.Gogami;後神利志;T.Gogami;T.Gogami;中嶋正太郎
  • 通讯作者:
    中嶋正太郎
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知道了