Development of an innovative molecular targeting therapy for GIST based on intracellular localization of mutated KIT

基于突变 KIT 的细胞内定位开发创新的 GIST 分子靶向治疗

• 批准号: 22K08883
• 负责人: 西田 俊朗
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: National Institutes of Biomedical Innovation, Health and Nutrition
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08883/
• 关键词: GIST; 消化管間質細胞腫; KIT; 遺伝子変異; PKD2); 細胞内局在; タンパク輸送; ゴルジ

「研究の目的」本研究では，消化管間質細胞腫 (gastrointestinal stromal tumor: GIST) の主原因の変異KITチロシンキナーゼのゴルジ停留とそこからの増殖シグナル発信の要因としてin vitroの実験で明らかにした Protein Kinase D2 (PKD2) を中心に，ゴルジ停留の詳細な分子機構, チロシンリン酸化の必要性, 更にはこれらを踏まえた治療薬開発の基盤的解明を目的としている。｛進捗概要」本年度は，複数のGIST細胞株 (イマチニブ感受性株: GIST-T1; イマチニブ耐性株: GIST-R9, GIST430/654, GIST48) を用い，PKDキナーゼ阻害剤(CRT0066101)の効果を調べた。PKD阻害剤は，いずれのGIST細胞株に対しても細胞形態の収縮, 増殖抑制効果を示し，細胞死の誘導が観察され，8時間以内にアポトーシスマーカーのレベルが亢進していることが確認された。PKD阻害剤処理で自己リン酸化（PKD2活性化の指標として用いた）は抑制された。PKD阻害剤処理で，イマチニブ感受性，耐性に関わらず，変異KITはゴルジ領域から離れリソソームに移行し，変異KITが分解されていることを示唆するデータを得ている。また，PKD2阻害でPKDのエフェクターであるPI4-Kinase IIIB (PI4KIIIB) の産生物質PI4Pのレベルが低下した。siRNAによるPI4KIIIBのノックダウンは，CRT0066101処理と形態学的にも生化学的結果も類似し，KIT変異GISTではPKD2-PI4KIIIBが活性化していることを示唆した。今後，PKR2-PI4KIIIB経路活性化におけるKIT活性化の意義の解析と，臨床検体, ノックインマウスでの実験を行う。

"Objective of the study" This study was conducted to investigate the interstitial cell swelling of digestive tract.(gastrointestinal stromal tumor: The main reasons for the variation of GIST are: KIT, Protein Kinase D2 (PKD2), molecular mechanism, and the necessity of protein acidification. The purpose of the treatment is to develop a clear understanding of the underlying mechanism. This year, a number of GIST cell lines (i.e., GIST susceptible lines: GIST-T1; i.e., GIST resistant lines: GIST-R9, GIST430/654, GIST48) were used, and PKD was used to modulate the effects of the inhibitor (CRT0066101). PKD inhibitors are present in GIST cell lines, and cell death induction is detected within 8 hours. PKD inhibitor treatment is self-acidification (PKD2 activation index). PKD resistance agent processing, such as sensitivity, tolerance, different KIT, field separation, migration, different KIT, decomposition, etc. In addition, PKD2 resistance is low in PI4-Kinase IIIB (PI4KIIIB) and PI4P. SIRNA-induced PI4KIIIB activation was demonstrated by CRT0066101 treatment and morphological and biochemical results similar to those of KIT and GIST. In the future, PKR2-PI4KIIIB pathway activation and the significance of KIT activation will be analyzed, and clinical models will be implemented.

项目成果

Efficacy and safety of regorafenib in Japanese patients with advanced gastrointestinal stromal tumors.

瑞戈非尼对日本晚期胃肠道间质瘤患者的疗效和安全性。

• DOI: 10.1007/s10147-022-02159-z
• 发表时间: 2022
• 期刊: Int J Clin Oncol.
• 作者: Teranishi R;Takahashi T;Nishida T;Hirota S;Kurokawa Y;Saito T;Yamamoto K;Yamashita K;Tanaka K;Makino T;Motoori M;Omori T;Nakajima K;Eguchi H;Doki Y.
• 通讯作者: Doki Y.

Surgery for coexistence of GIST and additional malignancy

胃肠道间质瘤和其他恶性肿瘤共存的手术

• 发表时间: 2022
• 作者: 倉増敦朗;原田努;細沼雅弘;磯部順哉;石野敬子;肥田典子;三邊武彦;辻まゆみ;木内祐二;小林真一;角田卓也;吉村清;Toshiro Nishida
• 通讯作者: Toshiro Nishida

Pimitespib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumor (CHAPTER-GIST-301): a randomized, double-blind, placebo-controlled phase III trial

• DOI: 10.1016/j.annonc.2022.05.518
• 发表时间: 2022-09-05
• 期刊: ANNALS OF ONCOLOGY
• 影响因子: 50.5
• 作者: Kurokawa, Y.;Honma, Y.;Doi, T.
• 通讯作者: Doi, T.

GIST 診療ガイドライン

胃肠道间质瘤医疗指南

• 发表时间: 2022
• 作者: 廣田誠一;立石宇貴秀;中本裕士;山元英崇;櫻井信司;菊池寛利;神田達夫;黒川幸典;長晴彦;西田俊朗;澤木明;尾坂将人;小松嘉人;内藤陽一;本間義崇;高橋史朗;橋本浩伸;有働みどり;荒木美奈子;西館澄人 GIST
• 通讯作者: 西館澄人 GIST

Advance in Surgical Resection of GIST

胃肠道间质瘤手术切除进展

• 发表时间: 2022
• 作者: Honma O.;Kuramasu A.;Yoshimura K.他;Toshiro Nishida
• 通讯作者: Toshiro Nishida