大動脈瘤におけるマクロファージAIM炎症機構の解明と治療法の開発

主动脉瘤巨噬细胞AIM炎症机制的阐明及治疗方法的开发

基本信息

批准号：
22K08932
负责人：
寺澤幸枝
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Nagoya University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08932/
关键词：
大動脈瘤炎症マクロファージアポトーシス抗体

项目摘要

動脈硬化の終末像である大動脈瘤は、破裂すると救命が困難な疾患であるため、治療は予防的人工血管置換術である。しかし、この外科治療は侵襲が大きく、その一方で確立された内科的治療法はない。研究代表者らは、大動脈瘤に対する新たな低侵襲な治療法として間葉系幹細胞（MSC）治療を試みてきた。その結果、瘤部位に浸潤した炎症性(M1) および抗炎症性(M2)マクロファージが、病態メカニズムの中心的役割を果たしていることを示してきた。動脈硬化では、マクロファージ産生因子Apoptosis inhibitor of macrophage (AIM)の上昇によるアポトーシス抵抗性を介した慢性炎症の増悪が知られているが、大動脈瘤においてAIMがどのように寄与しているのかは不明である。本研究では、大動脈瘤におけるAIMの炎症病態への寄与を解明するとともに、AIM中和抗体を用いて大動脈瘤治療効果を検証しAIMが新たな治療標的となりうるかを明らかにする。本年度では、大動脈瘤モデルマウスを用いて抗AIM抗体による瘤発症抑制効果について検討した。apolipoprotein E 遺伝子欠損マウスにAngiotensin II投与開始とともに、抗AIM抗体を毎週腹腔内投与した。4週間後に屠殺し評価した。比較対象群には抗IgG抗体を用いた。抗AIM抗体群では大動脈径拡大が抑制されたが、瘤発症率に差はなかった。M1マクロファージ浸潤抑制、elastin分解抑制、炎症性サイトカイン(IL-6, TNF-α)の低下がみられ、抗AIM抗体により炎症制御により大動脈瘤径拡大を抑制する可能性が示唆された。

主动脉瘤是动脉粥样硬化的动脉粥样硬化状况，是一种很难挽救生命的疾病，因此治疗是预防性血管置换。但是，这种手术治疗具有高度侵入性，而没有建立的医疗治疗。研究人员试图将间充质干细胞（MSC）治疗作为一种新的，微创的主动脉瘤治疗。结果表明，浸润动脉瘤部位的炎症（M1）和抗炎（M2）巨噬细胞在病理机制中起着核心作用。在动脉硬化中，已知巨噬细胞产生因子凋亡因子凋亡抑制剂（AIM）引起的慢性炎症加剧（AIM），但目的还不清楚目标如何对主动脉瘤造成动脉瘤。这项研究将阐明目标对主动脉瘤中炎症病理学的贡献，并使用中和抗体来确定目标是否可以成为新的治疗靶点的抗体来验证主动脉动脉瘤治疗的有效性。在今年，我们研究了使用主动脉动脉瘤模型小鼠预防抗AM抗体的影响。腹膜内腹膜内服用血管紧张素II II的腹膜内给予缺乏的小鼠。在4周后牺牲和评估。在组中使用抗IGG抗体进行比较。抗AIM抗体组抑制了主动脉直径膨胀，但动脉瘤的发生率没有差异。抑制M1巨噬细胞浸润，弹性蛋白降解和炎症细胞因子（IL-6，TNF-α）的降低，这表明抗AIM抗体可以通过控制炎症来抑制主动脉动脉瘤直径扩张。