浸潤性肺腺癌における充実型亜型の形成・維持機構の解明と治療薬開発への応用

多彩な病理形態学的な特徴を示す浸潤性肺腺癌は、腫瘍内に混在する癌細胞の増殖形態に基づいて複数の亜型に分類される。その中でも、腫瘍内に充実型増殖部や微小乳頭状増殖部を内包する患者は極めて予後不良であることが明らかとなっている。しかし、これらの組織亜型の形成・維持機構、効果的な治療標的は未だ不明である。本研究の目的は、予後不良な浸潤性肺腺癌組織亜型である充実型増殖部の形成・維持に関わる分子を明らかにすることで、浸潤性肺腺癌の新たな治療法開発に応用することである。本年度は、これまでに報告してきた浸潤性肺腺癌における腺房型増殖部と充実型増殖部の遺伝子発現比較によって、充実型増殖部での発現増加が明らかになっている10種類の転写遺伝子について、これらの転写因子を安定導入した肺腺癌細胞株 (A549)を樹立した。安定発現株を用いた細胞増殖能の解析によって、4種類の転写因子の過剰発現によって細胞増殖能が亢進することが明らかとなった。さらに、ヒト肺腺癌組織の充実型増殖部において、これらの転写因子の発現が増加しているかを検証するために、外科切除によって摘出した29名の病理病期IA期の浸潤性肺腺癌患者の組織標本を用いた免疫組織化学を実施した。これまでに、8種類の転写因子に対しての染色を完了し、このうち6種類について画像解析ソフトQuPathによる染色評価を行うことで、腺房型増殖部と比較して充実型増殖部でタンパク発現の増加している4種類の転写因子を明らかにした。今後、残りの転写因子についても同様に、免疫組織化学による評価を行うことで肺腺癌患者における発現を検証し、肺腺癌細胞株を用いた解析結果と合わせて充実型増殖部のキーレギュレーターを探索していく予定である。

多彩な病理形態学的な特徴を示す浸潤性肺腺癌は、腫瘍内に混在する癌細胞の増殖形態に基づいて複数の亜型に分類される。その中でも、腫瘍内に充実型増殖部や微小乳頭状増殖部を内包する患者は極めて予後不良であることが明らかとなっている。しかし、これらの組織亜型の形成・維持機構、効果的な治療標的は未だ不明である。本研究の目的は、予後不良な浸潤性肺腺癌組織亜型である充実型増殖部の形成・維持に関わる分子を明らかにすることで、浸潤性肺腺癌の新たな治療法開発に応用することである。本年度は、これまでに報告してきた浸潤性肺腺癌における腺房型増殖部と充実型増殖部の遺伝子発現比較によって、充実型増殖部での発現増加が明らかになっている10種類の転写遺伝子について、これらの転写因子を安定導入した肺腺癌細胞株 (A549)を樹立した。安定発現株を用いた細胞増殖能の解析によって、4種類の転写因子の過剰発現によって細胞増殖能が亢進することが明らかとなった。さらに、ヒト肺腺癌組織の充実型増殖部において、これらの転写因子の発現が増加しているかを検証するために、外科切除によって摘出した29名の病理病期IA期の浸潤性肺腺癌患者の組織標本を用いた免疫組織化学を実施した。これまでに、8種類の転写因子に対しての染色を完了し、このうち6種類について画像解析ソフトQuPathによる染色評価を行うことで、腺房型増殖部と比較して充実型増殖部でタンパク発現の増加している4種類の転写因子を明らかにした。今後、残りの転写因子についても同様に、免疫組織化学による評価を行うことで肺腺癌患者における発現を検証し、肺腺癌細胞株を用いた解析結果と合わせて充実型増殖部のキーレギュレーターを探索していく予定である。