Study of the roles played by exosomal microRNAs of intestinal epithelial cells in downregulating septic inflammations

敗血症はバクテリアなどの微生物とその副産物などの過度な流入に対して宿主免疫の対応失敗に起因し多臓器機能不全に至る死亡率の高い深刻な全身性炎症疾患である。敗血症は全身組織的炎症性症候群で、腸は敗血症の時に炎症促進因子を腸管膜リンパを通して全身に送らせ全身性炎症反応をより悪化させ多臓器機能不全症候群のモーターとも知られている。さらに、敗血症のダメージにより腸管上皮のバリア機能の不全が主要な病理学的状態であり生存率にも悪影響を与えると考えられる。我々は、腸管上皮細胞由来の細胞外小胞であるエキソソームやマイクロRNAが、腸管組織だけでなく他の臓器での炎症反応に対しての正・負の制御に様々な影響を及ぼすというダイナミックな機能を発揮する可能性について論じた。このように、敗血症における、腸管上皮細胞の様々な作用機序の解明が重要視されている中、その遺伝子制御ネットワークのエピジェネティック変化については不明である。本研究課題において、慢性敗血症研究モデルの１つである、糞便懸濁液を腹腔内に投与し敗血症を起こす腹膜炎型慢性敗血症モデルシステムを導入・樹立した。私たちは、マウスモデルから腸管上皮細胞を分離してRNAを抽出してSmall RNAライブラリー作製を行いシークエンス解析を通じてマイクロRNAやメッセンジャーRNA（mRNA）のプロファイルを分析して、敗血症に伴い腸管上皮細胞の遺伝子制御ネットワークの包括的な変化や炎症抑制性・炎症誘発性の遺伝子発現変動への可能性を提示した。

敗血症はバクテリアなどの微生物とその副産物などの過度な流入に対して宿主免疫の対応失敗に起因し多臓器機能不全に至る死亡率の高い深刻な全身性炎症疾患である。敗血症は全身組織的炎症性症候群で、腸は敗血症の時に炎症促進因子を腸管膜リンパを通して全身に送らせ全身性炎症反応をより悪化させ多臓器機能不全症候群のモーターとも知られている。さらに、敗血症のダメージにより腸管上皮のバリア機能の不全が主要な病理学的状態であり生存率にも悪影響を与えると考えられる。我々は、腸管上皮細胞由来の細胞外小胞であるエキソソームやマイクロRNAが、腸管組織だけでなく他の臓器での炎症反応に対しての正・負の制御に様々な影響を及ぼすというダイナミックな機能を発揮する可能性について論じた。このように、敗血症における、腸管上皮細胞の様々な作用機序の解明が重要視されている中、その遺伝子制御ネットワークのエピジェネティック変化については不明である。本研究課題において、慢性敗血症研究モデルの１つである、糞便懸濁液を腹腔内に投与し敗血症を起こす腹膜炎型慢性敗血症モデルシステムを導入・樹立した。私たちは、マウスモデルから腸管上皮細胞を分離してRNAを抽出してSmall RNAライブラリー作製を行いシークエンス解析を通じてマイクロRNAやメッセンジャーRNA（mRNA）のプロファイルを分析して、敗血症に伴い腸管上皮細胞の遺伝子制御ネットワークの包括的な変化や炎症抑制性・炎症誘発性の遺伝子発現変動への可能性を提示した。