小胞体ストレスがテモゾロミドに及ぼす影響

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• 批准号: 22K09253
• 负责人: 庄田 健二
• 金额: $ 2.5万
• 依托单位: Gifu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K09253/
• 关键词: 小胞体ストレス; テモゾロミド耐性; 抗腫瘍作用; 神経膠芽腫

我々は複数の神経膠芽腫（GBM；Glioblastoma)の細胞株（U251、U87、T98G）において、細胞生存試験でElongation factor 2 (elF2)阻害剤であるIntegrated stress response inhibitor (ISRIB)がテモゾロミドの作用効果を増強することを確認した。GBMは遺伝子多型であることが知られているが、異なる細胞株でも併用効果を発揮することが判明し、遺伝子変異が症例ごとで異なる実臨床においても、有用となりうる可能性が考えられた。またelF2は小胞体ストレスによってリン酸化されるが、ウエスタンブロッティングにより、ISRIBの投与がGBM細胞株のelF2のリン酸化が阻害されることを確認した。これによりISRIBがGBMの小胞体ストレスによる反応を阻害していると考えられた。今後は投与時間によるelF2のリン酸化の変化を評価し、作用が最も増強する時間を評価する予定である。小胞体ストレスによって生じるActivating transcription factor (ATF)4が腫瘍血管の新生を促すことで腫瘍の増殖を促進させ、さらにテモゾロミドの抗腫瘍効果を減弱させることが報告されている。elF2のリン酸化もATF4を活性化させるとされ、ISRIBの投与によるATF4およびATF4によって発現が増加する抗酸化応答因子の変化を評価している。また当研究室においてはマウスのGBM細胞株(GL261)を使用したGBM移植マウスモデルの作成手技は確立しており、そのモデルを使用した論文を発表している。今後はIn vivoにおいてISRIBの作用効果を検討する予定であり、現在投与量および投与方法を検討中である。

We have confirmed that a number of Glioblastoma (GBM) cell lines (U251, U87, T98G) were tested for Elongation factor 2 (elF2) inhibition by Integrated Stress Response Inhibitor (ISRIB). GBM is a polytype cell line. It can be used to identify and identify different types of GBM. It can be used to investigate the possibility of GBM. It was confirmed that the inhibition of elF2 cell acidification by ISRIB and GBM cell lines was caused by the inhibition of elF2 cell acidification by ISRIB. The ISRIB is a small cell that can be used to prevent damage. In the future, the evaluation of the transformation of elF2 and the evaluation of the time when the effect is most enhanced Activating transcription factor (ATF)4 promotes tumor angiogenesis, promotes tumor growth, and attenuates tumor resistance. ElF2 and ATF4 are activated, ISRIB is activated, ATF4 and ATF4 are activated, and anti-acidification factors are evaluated. The GBM cell line (GL261) was used in the laboratory to establish the technique of GBM transplantation. In the future, the role of ISRIB in vivo will be discussed in the future.

项目成果

岐阜大学医学部脳神経外科

岐阜大学医学院神经外科