小胞体ストレスがテモゾロミドに及ぼす影響

我々は複数の神経膠芽腫（GBM；Glioblastoma)の細胞株（U251、U87、T98G）において、細胞生存試験でElongation factor 2 (elF2)阻害剤であるIntegrated stress response inhibitor (ISRIB)がテモゾロミドの作用効果を増強することを確認した。GBMは遺伝子多型であることが知られているが、異なる細胞株でも併用効果を発揮することが判明し、遺伝子変異が症例ごとで異なる実臨床においても、有用となりうる可能性が考えられた。またelF2は小胞体ストレスによってリン酸化されるが、ウエスタンブロッティングにより、ISRIBの投与がGBM細胞株のelF2のリン酸化が阻害されることを確認した。これによりISRIBがGBMの小胞体ストレスによる反応を阻害していると考えられた。今後は投与時間によるelF2のリン酸化の変化を評価し、作用が最も増強する時間を評価する予定である。小胞体ストレスによって生じるActivating transcription factor (ATF)4が腫瘍血管の新生を促すことで腫瘍の増殖を促進させ、さらにテモゾロミドの抗腫瘍効果を減弱させることが報告されている。elF2のリン酸化もATF4を活性化させるとされ、ISRIBの投与によるATF4およびATF4によって発現が増加する抗酸化応答因子の変化を評価している。また当研究室においてはマウスのGBM細胞株(GL261)を使用したGBM移植マウスモデルの作成手技は確立しており、そのモデルを使用した論文を発表している。今後はIn vivoにおいてISRIBの作用効果を検討する予定であり、現在投与量および投与方法を検討中である。

我々は複数の神経膠芽腫（GBM；Glioblastoma)の細胞株（U251、U87、T98G）において、細胞生存試験でElongation factor 2 (elF2)阻害剤であるIntegrated stress response inhibitor (ISRIB)がテモゾロミドの作用効果を増強することを確認した。GBMは遺伝子多型であることが知られているが、異なる細胞株でも併用効果を発揮することが判明し、遺伝子変異が症例ごとで異なる実臨床においても、有用となりうる可能性が考えられた。またelF2は小胞体ストレスによってリン酸化されるが、ウエスタンブロッティングにより、ISRIBの投与がGBM細胞株のelF2のリン酸化が阻害されることを確認した。これによりISRIBがGBMの小胞体ストレスによる反応を阻害していると考えられた。今後は投与時間によるelF2のリン酸化の変化を評価し、作用が最も増強する時間を評価する予定である。小胞体ストレスによって生じるActivating transcription factor (ATF)4が腫瘍血管の新生を促すことで腫瘍の増殖を促進させ、さらにテモゾロミドの抗腫瘍効果を減弱させることが報告されている。elF2のリン酸化もATF4を活性化させるとされ、ISRIBの投与によるATF4およびATF4によって発現が増加する抗酸化応答因子の変化を評価している。また当研究室においてはマウスのGBM細胞株(GL261)を使用したGBM移植マウスモデルの作成手技は確立しており、そのモデルを使用した論文を発表している。今後はIn vivoにおいてISRIBの作用効果を検討する予定であり、現在投与量および投与方法を検討中である。