脳動静脈奇形における血管内皮のKRAS変異とPAD4活性化の関係

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近年、炎症性変化と関連して、エピジェネティックなクロマチンリモデリングおよび好中球の細胞外トラップ（NET：Neutrophil Extracellular Trap）形成においてPeptidylarginine Deiminase 4 (PAD4)によりHistone H3のR2, R8およびR17の残基がシトルリン化されたHistone H3（CitH3）が進行がん患者で血漿中に増加していると報告され、がん患者でRAS遺伝子変異が認められており、研究代表者らも 脳動静脈奇形(bAVMs)症例から摘出した血管組織標本においてRAS遺伝子変異を報告している。KRAS変異との関連性に加えて、CitH3に着目し、PAD4活性化によるCitH3の発現についても検討中である。CitH3の発現を予備検討的に解析し、bAVMｓ症例ではCitH3の発現による（neutrophil extracellular traps; NETｓ）の発現が100％認められ, 健常者および手術の影響を除くためてんかん患者からの組織標本と比較したが、血管内におけるH3に対する CitH3の割合が高いことも初めて見出した（World Neurosurgery、2021）。これらの関係性を明らかにするため検討を継続し、、臨床組織の解析を行っている。一方、脳動脈瘤破裂性変化と関係してNETsの発現が高いことや、PAD4 阻害剤がNETｓ形成を抑制し、血管の破裂性変化を抑制することが示されているが（Hypertension, 2021）、その詳細は不明である。bAVMsの血管周囲には血管の増殖性変化に関与する分子の発現が高いとする報告がなされたことから、血管増生についての検討を行い、血管増生関連分子の高い発現も認めている。NETs発現、破裂性変化および血管増生変化の多面的な解析を継続して病態解明に向けて取り組んでいる。