脳動静脈奇形における血管内皮のKRAS変異とPAD4活性化の関係

脑动静脉畸形血管内皮KRAS突变与PAD4激活的关系

• 批准号: 22K09259
• 负责人: 高木 康志
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: The University of Tokushima
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K09259/
• 关键词: 脳動静脈奇形; KRAS変異; NETｓ形成; PAD4; 血管新生; KRAS遺伝子; CitH3

近年、炎症性変化と関連して、エピジェネティックなクロマチンリモデリングおよび好中球の細胞外トラップ（NET：Neutrophil Extracellular Trap）形成においてPeptidylarginine Deiminase 4 (PAD4)によりHistone H3のR2, R8およびR17の残基がシトルリン化されたHistone H3（CitH3）が進行がん患者で血漿中に増加していると報告され、がん患者でRAS遺伝子変異が認められており、研究代表者らも 脳動静脈奇形(bAVMs)症例から摘出した血管組織標本においてRAS遺伝子変異を報告している。KRAS変異との関連性に加えて、CitH3に着目し、PAD4活性化によるCitH3の発現についても検討中である。CitH3の発現を予備検討的に解析し、bAVMｓ症例ではCitH3の発現による（neutrophil extracellular traps; NETｓ）の発現が100％認められ, 健常者および手術の影響を除くためてんかん患者からの組織標本と比較したが、血管内におけるH3に対する CitH3の割合が高いことも初めて見出した（World Neurosurgery、2021）。これらの関係性を明らかにするため検討を継続し、、臨床組織の解析を行っている。一方、脳動脈瘤破裂性変化と関係してNETsの発現が高いことや、PAD4 阻害剤がNETｓ形成を抑制し、血管の破裂性変化を抑制することが示されているが（Hypertension, 2021）、その詳細は不明である。bAVMsの血管周囲には血管の増殖性変化に関与する分子の発現が高いとする報告がなされたことから、血管増生についての検討を行い、血管増生関連分子の高い発現も認めている。NETs発現、破裂性変化および血管増生変化の多面的な解析を継続して病態解明に向けて取り組んでいる。

In recent years, inflammatory changes have been associated with the development of extracellular processes in the brain.（NET：The formation of Neutrophilic Extracellular Trap) has resulted in the accumulation of residues R2, R8 and R17 in Histone H3 (CitH3) in the plasma of patients due to the formation of Peptidylarginine Deiminase 4 (PAD4). The RAS gene variants were identified in patients and reported by study representatives in cases of arteriovenous anomalies (bAVMs) extracted from vascular tissues. KRAS variation and correlation, CitH3 activation, PAD4 activation, CitH3 discovery, and detection The analysis of citH3 discovery in preparation for this study shows that the discovery of neutral extractable traps (NETs) in bAVMs is 100% recognized, and the effects of surgery on healthy individuals are eliminated (World Neurosurgery, 2021). The relationship between the two sides of the Taiwan Strait has been discussed in detail, and the analysis of clinical tissues has been conducted. The relationship between the occurrence of NETs and the inhibition of the formation of NETs and the rupture of blood vessels is discussed in detail (Hypertension, 2021). The expression of molecules associated with vascular proliferation in the vascular periphery of bAVMs was reported to be high in the study of vascular proliferation and high in the identification of molecules associated with vascular proliferation. The multi-faceted analysis of NETs appearance, rupture and angiogenesis is a key component of pathological analysis.

项目成果

Activation of the NLRP3/IL-1β/MMP-9 pathway and intracranial aneurysm rupture associated with the depletion of ERα and Sirt1 in oophorectomized rats

卵巢切除大鼠中 NLRP3/IL-1β/MMP-9 通路的激活和与 ERα 和 Sirt1 耗竭相关的颅内动脉瘤破裂

• DOI: 10.3171/2022.4.jns212945
• 发表时间: 2023
• 期刊: Journal of Neurosurgery
• 影响因子: 4.1
• 作者: Yamaguchi Tadashi;Miyamoto Takeshi;Shikata Eiji;Yamaguchi Izumi;Shimada Kenji;Yagi Kenji;Tada Yoshiteru;Korai Masaaki;Kitazato Keiko T.;Kanematsu Yasuhisa;Takagi Yasushi
• 通讯作者: Takagi Yasushi

Efficacy of Utilizing Both 3-Dimensional Multimodal Fusion Image and Intra-Arterial Indocyanine Green Videoangiography in Cerebral Arteriovenous Malformation Surgery

三维多模态融合图像与动脉内吲哚菁绿视频血管造影在脑动静脉畸形手术中的疗效

• DOI: 10.1016/j.wneu.2022.10.121
• 发表时间: 2023
• 期刊: World Neurosurgery
• 影响因子: 2
• 作者: Shimada Kenji;Miyake Kazuhisa;Yamaguchi Izumi;Sogabe Shu;Korai Masaaki;Kanematsu Yasuhisa;Takagi Yasushi
• 通讯作者: Takagi Yasushi

もやもや病の日本脳卒中学会登録事業

日本中风学会烟雾病注册项目

• 发表时间: 2022
• 作者: Korai Masaaki;Enomoto Noriya;Satoh Koichi;Matsubara Shunji;Kanematsu Yasuhisa;Yamaguchi Tadashi;Hanaoka Mami;Niki Hitoshi;Matsuzaki Kazuhito;Bando Koji;Hagino Hirotaka;Takagi Yasushi;髙木康志;髙木康志
• 通讯作者: 髙木康志

脳神経外科手術における手術の歴史と止血の重要性

神经外科手术史和止血的重要性

• 发表时间: 2022
• 作者: Korai Masaaki;Enomoto Noriya;Satoh Koichi;Matsubara Shunji;Kanematsu Yasuhisa;Yamaguchi Tadashi;Hanaoka Mami;Niki Hitoshi;Matsuzaki Kazuhito;Bando Koji;Hagino Hirotaka;Takagi Yasushi;髙木康志
• 通讯作者: 髙木康志

もやもや病登録事業

烟雾病登记项目

• 发表时间: 2022
• 作者: Korai Masaaki;Enomoto Noriya;Satoh Koichi;Matsubara Shunji;Kanematsu Yasuhisa;Yamaguchi Tadashi;Hanaoka Mami;Niki Hitoshi;Matsuzaki Kazuhito;Bando Koji;Hagino Hirotaka;Takagi Yasushi;髙木康志;髙木康志;髙木康志;髙木康志
• 通讯作者: 髙木康志