タンパク分解酵素の活性化因子に着目した変形性関節症における軟骨の変性機序の検討

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変形性関節症（OA）は緩徐に進む軟骨の変性消失を本態とする疾患である。現在までのところ軟骨の変性は軟骨細胞自身が産生する種々のタンパク分解酵素の作用によると考えられており、とくにMMP-1、3、13やADAMTS-4、5といった酵素が軟骨の変性に大きく関与するとされる。しかしこれらのタンパク分解酵素は、そのほとんどがはじめ活性を持たない潜在型として産生され、プロぺプチド領域が切断され活性型となることで初めて酵素活性を示すようになる。このためこれらのタンパク分解酵素が実際に軟骨基質を分解するには、酵素が産生されただけでなく、さらに活性化される必要がある。これらの酵素の活性化を引き起こす因子（以後、活性化因子）についても治験が積まれており、MMPについてはプラスミンやマトリプターゼ、さらにMMPの一種MMP-3やMMP-14が、またADAMTS-4、5についてはフーリン、PCSK6といったタンパク分解酵素やプロテオグリカンの一種シンデカン-4がそれぞれ活性化に関与することが知られている。OAにおける軟骨変性の過程でもこれらの因子のいずれかによってMMPやADAMTSの活性化が生じているはずであるが、ヒトのOA軟骨において、どの因子が重要なのかについての知見はほとんど得られていない。研究代表者らは予備検討の結果から、OA軟骨の変性部においてウロキナーゼ（uPA）や組織型プラスミノーゲンアクチベーター（tPA）の遺伝子発現が亢進していること、また軟骨組織から抽出されたタンパクの解析によって軟骨変性部においてプラスミン活性が上昇していることを見出した。本研究で軟骨変性部においてプラスミン活性が上昇する機序の詳細の解明とプラスミン活性上昇の病的意義を知ることを目指した。