マクロファージのITAMシグナルを介したインプラントへの生体応答制御

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人工関節や、ネイル、スクリュー、プレートなど、日常的に医療用異物を体内に設置する整形外科医療において、異物反応の理解は欠かせない。我々はこれまでに、インプラント等の生体にとっての異物に反応して形成される異物巨細胞が、単核の細胞同士による細胞融合により多核化すること、この細胞融合による多核化には多数回幕貫通型分子であるdendritic cell specific transmembrane protein (DC-STAMP)ならびにosteoclast stimulatory transmembrane protein (OC-STAMP)が必須であること、これらいずれかの遺伝子欠損マウス由来の細胞では、異物巨細胞の細胞融合が完全に阻害されることを、各々の遺伝子欠損マウスを自ら樹立し、世界に先駆けて証明した（J. Exp. Med. 2005、Nat Med. 2006、J Bone Miner Res. 2007、J Bone Miner Res. 2012）。これらの発見は、これまで詳細な分化系譜が不明であった異物巨細胞の分化や機能を明らかにするための端緒となった。分化条件が確立したことで、異物巨細胞分化には転写因子でありシグナル分子でもあるsignal transducer and activator of transcription 6 (Stat6)が必須であることを明らかにした（J Biol Chem. 2012）。また、異物巨細胞には骨吸収が全くないことも明らかにしている（J Biol Chem. 2015）。これらのことは、異物巨細胞は破骨細胞とマクロファージ由来の細胞で前駆細胞が共通であることや細胞融合により多核化するなど、多くの共通点を有しているにもかかわらず、骨吸収や骨破壊能において決定的に異なる細胞であること、むしろ異物巨細胞は組織修復や免疫寛容に関与する因子を豊富に分泌する細胞であることを突き止め(J Biol Chem 2015)、これまでインプラントルースニングの元凶と考えられてきた細胞に対して、全く異なる機能があることに気がついた。