患者由来ゼノグラフトを用いたCDK12変異前立腺癌のPARP阻害薬不応性の克服
患者由来ゼノグラフトを用いたCDK12変異前立腺癌のPARP阻害薬不応性の克服
使用患者来源的异种移植物克服 PARP 抑制剂对 CDK12 突变型前列腺癌的耐药性
批准号：
22K09446
负责人：
後藤 崇之
金额：
$2.66万
依托单位：
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
项目状态：
未结题
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
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英文摘要
①CDK12変異前立腺癌患者由来ゼノグラフト(PDX)を用いた投薬実験・機能解析我々が2名のCDK12変異前立腺癌患者から独自に樹立したPDX、KUCaP18・KUCaP21を使用し、controlとしてCDK12変異を有さない去勢抵抗性前立腺癌PDX、KUCaP12を用いて、PARP阻害薬単剤群、ATR阻害薬単剤群、併用投与群およびvehicle群の4群にわけ投薬実験を行った。その結果、KUCaP18・21では併用群でのみ有意差をもって抗腫瘍効果を認め、さらにwestern blottingでDNA2本鎖損傷のマーカーであるγH2AXが併用投与群で上昇していた。一方KUCaP12では併用群も効果を認めなかった。Off target効果も考え、KUCaP18・KUCaP21には異なるATR阻害薬とPARP阻害薬の併用投薬実験も行ったがやはり抗腫瘍効果を認めた。以上からCDK12異常のあるPDXにATR阻害薬とPARP阻害薬の併用投与は効果があることを認めた。また有害事象の評価のため治療後の肝臓・腎臓を組織学的に評価したところ、投薬群とvehicle群で有意差を認めなかった。治療後の血球についても評価しPARP阻害薬投薬群でやや貧血を認めたものの、白血球減少や血小板減少を認めなかった。②細胞株を用いたPARP阻害薬とATR阻害薬の作用機序の解明我々が作成したCDK12KO(ノックアウト)前立腺癌細胞株と親株とでATR阻害薬の投薬実験を行ったところ、CDK12KO前立腺癌細胞株で増殖抑制を認めた
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会议论文
Combined inhibition of PARP and ATR is synthetic lethal in CDK12 aberrant prostate cancer
PARP 和 ATR 的联合抑制对 CDK12 异常前列腺癌具有合成致死作用
PARP 和 ATR 的联合抑制对 CDK12 异常前列腺癌具有合成致死作用
DOI：
--
发表时间：
2023
期刊：
影响因子：
--
作者：
[Takada I‡, Hidano S‡, Takahashi S‡, Ogawa H, Tsuchiya M, Yokoyama A, Sato S, Ochi H, Nakagawa T, Kobayashi T, Nakagawa S, Makishima M, 迫田秀行，岡本吉弘，山本栄一，今釜崇，坂井孝司，濱田英敏，菅野伸彦, 迫田秀行，岡本吉弘，山本栄一，今釜崇，坂井孝司，濱田英敏，菅野伸彦, 迫田秀行, 上山裕樹]
通讯作者：
上山裕樹
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