患者由来ゼノグラフトを用いたCDK12変異前立腺癌のPARP阻害薬不応性の克服

使用患者来源的异种移植物克服 PARP 抑制剂对 CDK12 突变型前列腺癌的耐药性

• 批准号: 22K09446
• 负责人: 後藤 崇之
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K09446/
• 关键词: CDK12異常前立腺癌; 去勢抵抗性前立腺癌; ATM阻害薬; PARP阻害薬; PDX; 前立腺癌; CDK12; 相同組換え修復関連遺伝子; 患者由来ゼノグラフト

①CDK12変異前立腺癌患者由来ゼノグラフト(PDX)を用いた投薬実験・機能解析我々が2名のCDK12変異前立腺癌患者から独自に樹立したPDX、KUCaP18・KUCaP21を使用し、controlとしてCDK12変異を有さない去勢抵抗性前立腺癌PDX、KUCaP12を用いて、PARP阻害薬単剤群、ATR阻害薬単剤群、併用投与群およびvehicle群の4群にわけ投薬実験を行った。その結果、KUCaP18・21では併用群でのみ有意差をもって抗腫瘍効果を認め、さらにwestern blottingでDNA2本鎖損傷のマーカーであるγH2AXが併用投与群で上昇していた。一方KUCaP12では併用群も効果を認めなかった。Off target効果も考え、KUCaP18・KUCaP21には異なるATR阻害薬とPARP阻害薬の併用投薬実験も行ったがやはり抗腫瘍効果を認めた。以上からCDK12異常のあるPDXにATR阻害薬とPARP阻害薬の併用投与は効果があることを認めた。また有害事象の評価のため治療後の肝臓・腎臓を組織学的に評価したところ、投薬群とvehicle群で有意差を認めなかった。治療後の血球についても評価しPARP阻害薬投薬群でやや貧血を認めたものの、白血球減少や血小板減少を認めなかった。②細胞株を用いたPARP阻害薬とATR阻害薬の作用機序の解明我々が作成したCDK12KO(ノックアウト)前立腺癌細胞株と親株とでATR阻害薬の投薬実験を行ったところ、CDK12KO前立腺癌細胞株で増殖抑制を認めた

CDK12-resistant adenocarcinoma PDX, KUCaP18, KUCaP21, PARP inhibitor group, ATR inhibitor group, and combination inhibitor group were used in 4 groups of CDK12-resistant adenocarcinoma patients. KUCaP18·21 is a combination of DNA and H2AX. A party KUCaP12 Off target effect test, KUCaP18, KUCaP21, ATR block test, PARP block test, etc. CDK12 abnormal above PDX ATR blocking agent PARP blocking agent and reverse effect The evaluation of adverse events after treatment of liver, kidney, histology, injection group, vehicle group, intentional difference After treatment, the blood cells were evaluated by PARP inhibitor group, and anemia, leukopenia, and thrombocytopenia were identified. (2) Cell lines used in PARP inhibitor and ATR inhibitor mechanism of action to understand the production of CDK12 KO() adenocarcinoma cell lines and parental lines, ATR inhibitor administration to understand the proliferation inhibition of CDK12 KO adenocarcinoma cell lines.

项目成果

Combined inhibition of PARP and ATR is synthetic lethal in CDK12 aberrant prostate cancer

PARP 和 ATR 的联合抑制对 CDK12 异常前列腺癌具有合成致死作用

• 发表时间: 2023
• 作者: Takada I‡;Hidano S‡;Takahashi S‡;Ogawa H;Tsuchiya M;Yokoyama A;Sato S;Ochi H;Nakagawa T;Kobayashi T;Nakagawa S;Makishima M;迫田秀行，岡本吉弘，山本栄一，今釜崇，坂井孝司，濱田英敏，菅野伸彦;迫田秀行，岡本吉弘，山本栄一，今釜崇，坂井孝司，濱田英敏，菅野伸彦;迫田秀行;上山裕樹
• 通讯作者: 上山裕樹