ゲノム編集を利用したDNAメチル化制御による新規前立腺癌治療戦略の開発

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前立腺癌の治療としてアンドロゲンシグナリングを阻害する複数の分子標的薬が開発され、内分泌療法として前立腺癌の治療に利用されている。しかし、これらの長期使用は癌を内分泌療法抵抗性へと進展させ問題となる。しかしながら、別の作用原理の内分泌療法によって再度その薬理効果が期待できることから、内分泌療法の選択肢が多いことは前立腺癌患者の寿命を伸ばすメリットとなり、新たな前立腺癌の治療戦略の開発が求められている。一方、申請者はこれまでの研究で、転写因子HOXC9をARの機能を阻害する因子として同定した。ヒト前立腺癌細胞において転写調節因子HOXC9は、アンドロゲン受容体(AR)と相互作用してARの標的DNA制御領域への結合を阻害することを見い出しているが、本因子はアンドロゲン刺激時においてARによるゲノムDNAのメチル化を介した発現抑制により、その阻害作用を発揮できないことを見出している。そこで本研究では、①アンドロゲン依存的なDNAメチル化によるHOXC9遺伝子の転写抑制機構を解明すること、及び、②ゲノム編集技術を利用したHOXC9遺伝子の脱メチル化、および発現誘導系が前立腺癌の増殖を抑制するかを検証する。これらの2点を主な研究目的として研究を展開した。本年度は、アンドロゲンにより生じるDNAメチル化領域を網羅的DNAメチル化解析によって調査し、その該当領域をゲノム編集技術を用いて脱メチル化するために必要なgRNAの設計を主に行った。本研究によってHOXC9発現を基軸とした前立腺がんの新規治療戦略の開発と提唱を行いたい。