MED12野生型の子宮筋腫に対する新規治療戦略の確立

MED12野生型子宫肌瘤新治疗策略的建立

基本信息

批准号：
22K09599
负责人：
浅野涼子
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Yokohama City University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K09599/
关键词：
子宮筋腫 MED12 CDK8 エリスロポエチン分子標的療法

项目摘要

子宮筋腫は多くの女性が罹患する良性腫瘍であり, 痛みや出血, 不妊症状により女性の労働生産性や日常生活の活動に大きな影響を及ぼしている. 子宮筋腫はMED12野生型（以下MED12WT）とMED12変異型（以下, MED12MUT）に大きく分類することができ, 従来これらは病理学的・臨床的において同一の疾患と判断されてきた. しかし, 発生原因が異なるため増大機序に差があると考えられ, MED12WTの方が巨大化しやすい. 我々はMED12WTの子宮筋腫をターゲットにした子宮筋腫増大機構の解明および治療法の確立を目的にしている.R4年度は子宮筋腫の凍結組織検体を用いて共免疫沈降を行い，RNAポリメラーゼⅡC末端ドメイン（CTD）を基質として、抗MED12抗体で共沈してきたCDK8のセリン・スレオニンリン酸化酵素活性を，リン酸化CTDを特異的に認識する抗体で直接観察した．MED12MUTではCDK8活性は低下しており, MED12WTでは保たれていた.また, 偽閉経療法を施行したMED12WT子宮筋腫においてはCDK8活性が低下しており, 偽閉経療法の効果発現機序ともCDK8活性が関連していることが示唆された.続いて, MED12WTの子宮筋腫を初代培養し, CDK8阻害薬の細胞増殖抑制効果, アポトーシス誘導効果を確認した. このことにより, CDK8阻害薬が子宮筋腫増大を抑制する可能性が考えられた.

子宫肌瘤是影响许多女性的良性肿瘤，疼痛，出血和不育症状对妇女的劳动生产率和日常活动产生了重大影响。子宫肌瘤可以广泛地分为MED12野生型（MED12WT）和MED12突变体类型（MED12MUT），并且这些传统上被认为是相同的病理和临床疾病。但是，由于发展的不同原因，生长机理存在差异，而MED12WT更有可能变得更大。我们旨在阐明靶向子宫肌瘤的子宫肌瘤生长的机制，并建立一种治疗方法。在R4中，我们使用子宫肌瘤的冷冻组织样品进行了共免疫沉淀，并直接观察了CDK8的丝氨酸 - 硫代硫代磷酸烯酶活性，该活性已与抗M-Med12抗体共沉淀，使用RNA Polymase II C- termaine antyry nigredience and antyane dynation nigredies nistry nistry nistry nistry distrys nigredion nistry distrys nistry distrys s a ctdds s n is s s s naty natery se naty naty distrys ins a ctdd stdds。磷酸化的CTD。 MED12MUT中的CDK8活性降低，并在MED12WT中维持。此外，在接受假期疗法的MED12WT子宫肌瘤中降低了CDK8活性，这表明CDK8活性也与假期疗法的作用机理有关。接下来，我们首先培养了MED12WT的子宫肌瘤，并证实了CDK8抑制剂的细胞增殖抑制和凋亡诱导作用。这表明CDK8抑制剂可以抑制子宫肌瘤的增加。