ヒアルロン酸分子量制御機構を標的とした革新的腫瘍血管新生阻害療法の開発

开发针对透明质酸分子量控制机制的创新肿瘤血管生成抑制疗法

• 批准号: 22KJ2580
• 负责人: 辻 翔平
• 金额: $ 1.09万
• 依托单位: Gifu Pharmaceutical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2023
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2023-03-08 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22KJ2580/
• 关键词: 膠芽腫; ヒアルロン酸; HYBID; 血管新生

[研究目的]脳腫瘍の一種である膠芽腫は、ヒアルロン酸生合成／分解機構に関する恒常性の破綻と、それに伴う異常な血管新生により病態形成が進行する疾患である。しかし、膠芽腫患者に使用される血管新生阻害剤 (抗VEGF療法) はVEGF低下に伴う代償的な腫瘍増悪機構により生存期間を延長しないことが報告されており、腫瘍血管新生を標的とする新たな治療法が求められている。申請者らは、先行研究において、膠芽腫患者の脳に高発現するヒアルロン酸分解タンパク質HYBIDが病態進展を増悪させることを報告している。しかし、これまでの研究は、HYBIDのヒアルロン酸分子量制御機構には主眼を置いておらず、膠芽腫における最大の予後増悪因子とされる血管新生への影響は不明である。そこで、本研究では膠芽腫におけるHYBIDのヒアルロン酸分子量制御を介した腫瘍血管新生に与える影響を解明し、膠芽腫に対する有用な治療法としての可能性を検証することを目的とする。[実験結果]まず膠芽腫細胞をマウス頭蓋内に移植し、膠芽腫マウスモデルを作製した。蛍光標識デキストランを全身灌流後、CUBIC法及びBABB法による脳組織の透明化を行い、腫瘍血管を3次元的に撮影することができた。現在、撮影機器及び撮影方法の条件検討を行っており、腫瘍血管の密度・血管径・分岐数を3次元的に評価する方法を構築している段階である。また、膠芽腫細胞株を用いた腫瘍オルガノイド作製も実施しており、十分な大きさの腫瘍オルガノイドが形成されることを確認した。今後、腫瘍オルガノイド含むマトリゲル上に蛍光標識血管内皮細胞を播種する方法及び腫瘍オルガノイドをマウスの脳表面に移植し、マウス由来血管をオルガノイドに引き込む方法 (クラニアルウィンドウ法)を用いて腫瘍オルガノイド内に血管新生を生じるモデルを作製する予定である。

[Objective] One of the most common causes of cancer is the development of abnormal angiogenesis and pathological formation. The use of angiogenesis inhibitors (anti-VEGF therapy) in patients with glioma increases the survival time of patients with decreased VEGF and compensatory tumor growth mechanisms. The applicant reported on the increase in the incidence of disease in patients with glioma in the pilot study. In this study, the molecular weight control mechanism of HYBID and its effect on angiogenesis is unknown. The purpose of this study is to investigate the effects of molecular weight regulation on angiogenesis in tumors and to investigate the possibility of treatment for tumors. [Results] The cells were transplanted into the brain and the cells were controlled. After the whole body perfusion, the CUBIC method and the BABB method, the transparency of the tissue, and the three-dimensional imaging of the tumor blood vessels were analyzed. Now, the imaging machine and imaging method conditions are discussed, and the density, diameter, and number of tumor vessels are evaluated in three dimensions. We confirmed the formation of tumor cells in vitro using the tumor cell culture system. In the future, the method of seeding vascular endothelial cells with light on the surface of the tumor and the method of seeding vascular endothelial cells with light on the surface of the tumor will be used to control angiogenesis in the tumor.

项目成果

経口投与によるアスタキサンチン及び アドニキサンチンの脳内動態評価

口服虾青素和金盏花黄素的脑内动力学评价

• 发表时间: 2022
• 作者: 辻 翔平;中村 信介 ;眞岡 孝至 ;嶋澤 雅光;原 英彰
• 通讯作者: 原 英彰

Canagliflozin Inhibits Glioblastoma Growth and Proliferation by Activating AMPK

Canagliflozin 通过激活 AMPK 抑制胶质母细胞瘤生长和增殖

• DOI: 10.1007/s10571-022-01221-8
• 发表时间: 2022
• 期刊: Cellular and Molecular Neurobiology
• 影响因子: 4
• 作者: Shoda Kenji;Tsuji Shohei;Nakamura Shinsuke;Egashira Yusuke;Enomoto Yukiko;Nakayama Noriyuki;Shimazawa Masamitsu;Iwama Toru;Hara Hideaki
• 通讯作者: Hara Hideaki

NMDA receptor signaling induces the chemoresistance of temozolomide via upregulation of MGMT expression in glioblastoma cells

• DOI: 10.1007/s11060-022-04154-w
• 发表时间: 2022-10
• 期刊: Journal of Neuro-Oncology
• 影响因子: 3.9
• 作者: Shohei Tsuji;Shinsuke Nakamura;K. Shoda;Tetsuya Yamada;M. Shimazawa;N. Nakayama;T. Iwama;H. Hara

グリオブラストーマ微小環境マクロファージにおけるプログラニュリンの役割解明に関する研究

阐明颗粒体蛋白前体在胶质母细胞瘤微环境巨噬细胞中作用的研究

• 发表时间: 2022
• 作者: 辻 翔平;髙橋 慶;中村 信介;嶋澤 雅光
• 通讯作者: 嶋澤 雅光

Nafamostat protects against early brain injury after subarachnoid hemorrhage in mice

Nafamostat 可预防小鼠蛛网膜下腔出血后的早期脑损伤

• DOI: 10.1016/j.jphs.2021.10.007
• 发表时间: 2022
• 期刊: Journal of Pharmacological Sciences
• 影响因子: 3.5
• 作者: Matsubara Hirofumi;Imai Takahiko;Tsuji Shohei;Oka Natsumi;Egashira Yusuke;Enomoto Yukiko;Nakayama Noriyuki;Nakamura Shinsuke;Shimazawa Masamitsu;Iwama Toru;Hara Hideaki
• 通讯作者: Hara Hideaki