Der pRb/APCCdh1-Komplex: Identifizierung neuer Substrate und Analyse der Regulation

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pRb und APCCdh1 sind Schlüsselregulatoren des Zellzyklus. Beide kontrollieren die Proteinlevel von Cyclinen und Inhibitoren Cyclin-abhängiger Kinasen (Cdks). Durch pRb und APCCdh1 wird daher entscheidend die Cdk-Aktivität und damit der Beginn und Verlauf der G1-Phase reguliert. Erst kürzlich konnte eine direkte Assoziation von pRb mit APCCdh1 aufgedeckt werden. Demzufolge können spezifisch Proteine durch pRb rekrutiert und, über dessen Bindung an den APCCdh1-Komplex, dem APC/C-vermittelten Abbau zugeführt werden. Diese neuartige Interaktion ist unabhängig von der durch pRb vermittelten, E2F-abhängigen Regulation des Zellzyklus. Daher stellt diese Assoziation einen neuen bedeutenden Aspekt in der Funktion von pRb dar. In dem hier beschriebenen Projekt soll eine umfassende Analyse der Interaktion von pRb und APCCdh1 durchgeführt werden. Die geplanten Untersuchungen werden neue Zielproteine des pRb/APCCdh1-Komplexes liefern. Des Weiteren wird die Analyse der Regulation dieser Assoziation von entscheidender Bedeutung sein und zur mechanistischen Aufklärung dieser unerwarteten Verknüpfung zwischen zwei wichtigen Regulatoren des Zellzyklus beitragen. Darüber hinaus wird die funktionelle Bedeutung des Zusammenspiels von pRb und APCCdh1 in Tumorzellen und folglich dessen Relevanz für die Tumorgenese untersucht. Hauptziel dieses Projektes ist es somit, einen neuartigen und überraschenden funktionellen Mechanismus eines der bedeutendsten Zellzyklusregulatoren, pRb, zu erforschen und damit die Kenntnisse auf dem Gebiet der Zellzyklusregulation entscheidend zu erweitern.