Investigation on the basic signal transduction mechanisms of 3-phosphoinositide dependent protein kinase-1 in cancer cells

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Die Signaltransduktion vieler Wachstumsfaktoren verläuft über die zentrale Schaltstelle der 3-Phosphoinositid-abhängigen Protein Kinase-1 (PDK1), die ihrerseits die Aktivität einer Gruppe von Protein Kinasen reguliert. Da die PDK1 in mehr als 50% aller humanen Krebserkrankungen hyperaktiv ist, stellt deren Hemmung mit niedermolekularen Inhibitoren einen vielversprechenden Ansatz dar, die Krebszellproliferation effektiv zu unterbrechen. Von PDK1 Inhibitoren mit 3,4-Diaryl-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on Struktur sollen Bindemodi in der ATP-Bindetasche der PDK1 mittels Kristallstrukturanalysen bestimmt werden. Die Inhibitoren werden in einem in vitro Screening bestehend aus 78 Protein Kinasen bezüglich PDK1 Aktivität und Selektivität profiliert. Die pharmakologischen Auswirkungen auf die Signalkaskade downstream von PDK1 werden in humanen Glioblastoma U87-Zellen hinsichtlich der Aktivierung von weiteren Kinasen wie z.B. der Protein Kinase B, dem Wachstum und der Apoptose detailliert charakterisiert. Auf dieser Basis werden hochaffine und selektive PDK1 Hemmstoffe iterativ optimiert und synthetisiert. Es werden wichtige neue Erkenntnisse über die Grundlagen des PDK1 Signalweges und der Krebszellproliferation erwartet.