Investigation on the basic signal transduction mechanisms of 3-phosphoinositide dependent protein kinase-1 in cancer cells

癌细胞中3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1基本信号转导机制的研究

• 批准号: 65144755
• 负责人: Professor Dr. Christian Peifer
• 金额: --
• 依托单位: MRC Protein Phosphorylation and Ubiquitylation Unit
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Fellowships
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2007-12-31 至 2008-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/65144755?language=en
• 关键词: Investigation; basic; signal; transduction; mechanisms

Die Signaltransduktion vieler Wachstumsfaktoren verläuft über die zentrale Schaltstelle der 3-Phosphoinositid-abhängigen Protein Kinase-1 (PDK1), die ihrerseits die Aktivität einer Gruppe von Protein Kinasen reguliert. Da die PDK1 in mehr als 50% aller humanen Krebserkrankungen hyperaktiv ist, stellt deren Hemmung mit niedermolekularen Inhibitoren einen vielversprechenden Ansatz dar, die Krebszellproliferation effektiv zu unterbrechen. Von PDK1 Inhibitoren mit 3,4-Diaryl-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on Struktur sollen Bindemodi in der ATP-Bindetasche der PDK1 mittels Kristallstrukturanalysen bestimmt werden. Die Inhibitoren werden in einem in vitro Screening bestehend aus 78 Protein Kinasen bezüglich PDK1 Aktivität und Selektivität profiliert. Die pharmakologischen Auswirkungen auf die Signalkaskade downstream von PDK1 werden in humanen Glioblastoma U87-Zellen hinsichtlich der Aktivierung von weiteren Kinasen wie z.B. der Protein Kinase B, dem Wachstum und der Apoptose detailliert charakterisiert. Auf dieser Basis werden hochaffine und selektive PDK1 Hemmstoffe iterativ optimiert und synthetisiert. Es werden wichtige neue Erkenntnisse über die Grundlagen des PDK1 Signalweges und der Krebszellproliferation erwartet.

信号转导是3-磷脂酰肌醇-抗体蛋白激酶1（PDK 1）的中枢信号转导，其活性是调节蛋白激酶的一个类群。当梅尔约50%阿勒出现Krebserkrankungen hyperaktiv时，用一种抑制剂抑制PDK 1的表达，可有效抑制Krebszellproliferation。用3，4-Diaryl-1，5-dihydro-2 H-pyrrol-2-对PDK 1抑制剂进行了ATP结合PDK 1晶体结构分析。抑制剂韦尔登在体外筛选78种蛋白激酶，以检测PDK 1的激活和选择性。在人胶质母细胞瘤U87-Zellen中，PDK 1韦尔登下游信号通路的药理学研究表明，蛋白激酶B、淀粉和凋亡糖的详细特性。在此基础上，对韦尔登仿射和选择性PDK 1进行了迭代优化和综合。这是PDK 1信号线和Krebszellproliferation的基础上的韦尔登新的识别。