Steatosis and Living Donor Liver Transplantation: Which Role for Cellular FLICE-inhibitory Protein, Death Ligands, and Fatty Acid Transporters

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Ziel ist die genauere Charakterisierung der Einflüsse des FLICE-inhibitorischen Proteins (cFLIP) und der Death-Liganden auf die Regeneration steatotischer Lebern nach partieller Hepatektomie (PHx). Hintergrund: Nach dem aktuellen Wissensstand hat die Fettanreicherung in Hepatozyten (mindestens) zwei gegenläufige Auswirkungen: (1) Im Falle der Fettlebererkrankung (NAFLD) führt die Fettakkumulation zu einer vermehrten Death- Rezeptor Expression und bedingt eine Steatose. Zudem fanden wir eine vermehrte Expression von Fas und eine erhöhte Apoptoserate in diesen steatotischen Hepatozyten. (2) Im Gegensatz dazu finden sich die genannten Mechanismen auch bei der Leberregeneration wieder. So sind Death-Liganden (TNF-a, FasL), cFLIP und Fettanreicherung essentielle Faktoren der Leberzellproliferation bei der Regeneration. Abhängig von der Ausgangssituation des Organs und des Organismus vermitteln die Death-Rezeptoren die beiden gegenläufigen Mechanismen der Hepatozytenproliferation und der Apoptose. Dies legt nahe, dass im gesunden Organismus ein Gleichgewicht zwischen diesen beiden Mechanismen vorherrscht, welches sich im Falle der steatotischen Leber zugunsten der Apoptose verlagert und hierdurch zu einem pathologischen Zustand führt. Diese Ansicht wird durch unsere früheren Erkenntnisse gestützt, dass in steatotischen Hepatozyten die für die Leberregeneration essentiellen Transportproteine für freie Fettsäuren herunterreguliert sind. Dieses Ungleichgewicht wird durch andere Faktoren weiter verstärkt. Unsere früheren Beobachtungen, dass in der steatotischen Leber bestimmte proapoptotische Proteine vermehrt und antiapoptotische Proteine (cFLIPL, Bcl-2) vermindert exprimiert werden, veranlasste uns, folgende Arbeitshypothese aufzustellen: Die Anreicherung freier Fettsäuren (FFA) in stetotischen Hepatozyten ist assoziiert mit einer verminderten Expression von cFLIPL und führt zu Death Liganden vermittelter Apoptose. Konkrete Arbeitsziele: (1) Charakterisierung veränderter Expressionsraten von cFLIPL in steatotischen vs. gesunden Hepatozyten. (2) Veränderungen der Expression von cFLIPL in steatotischen vs. nicht-steatotischen Lebern und deren Einfluss auf die Vulnerabilität der Hepatozyten bei Death-Rezeptor vermittelter Apoptose, bzw. Leberregeneration. (3) Veränderungen der Fettsäuretransporter, der Death Rezeptoren, der Apoptoserate und der Leberfunktion bei partieller Hepatektomie an zwei Mausmodellen (NAFLD; FATP-5 KO) sollen studiert werden. Durch die o.a. Versuchsabschnitte sollen Einflüsse der Death Liganden und antiapoptotischer Proteine (speziell cFLIPJ) als mögliche Schlüsselfaktoren in der Pathophysiologie des Transplantatversagens sowie bei der Leberregeneration untersucht werden. Zudem wird die Rolle der Fettsäuretransportproteine als wichtiger Faktor der Leberregeneration in diesem Kontext charakterisiert. Ausblick: Damit hat das Projekt das Potential, einen maßgeblichen Beitrag zur Entwicklung neuer therapeutischer Vorgehensweisen zur verbesserten Regeneration steatotischer Leber(teil)transplantate zu liefern, mithilfe derer sich der verfügbare Pool funktionstüchtiger Organe wesentlich vergrößern lässt.