Rolle des Fettgewebes und der Ceramids in der Progression der nicht-alkoholischen Fettlebererkrankung (NAFLE)

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Hochkalorische Ernährung und daraus resultierende Adipositas sind die Hauptursachen der häufigsten chronischen Lebererkrankung, der nicht-alkoholischen Fettlebererkrankung (NAFLE). Mit zunehmender Häufigkeit des metabolischen Syndroms ist zu erwarten, dass auch die chronisch-progressive Form der NAFLE – die nicht-alkoholische Steatohepatitis (NASH) (welche häufig zur Leberfibrose, -zirrhose und letztendlich auch zum Leberkarzinom führen kann) – vermehrt auftreten wird. Die der NASH zugrunde liegenden pathophysiologischen Prozesse sind ungeklärt. Der apoptotische Zelluntergang spielt eine wesentliche Rolle in der Progression der NAFLE. Besonders wichtig ist dabei die hormonelle Interaktion der Hepatozyten mit dem Fettgewebe. Adipozytokine – insbesondere das Adiponektin – sind bei dieser Interaktion von großer Bedeutung. Obwohl bekannt ist, dass der apoptotische Zelltod zur Progression der NAFLE beiträgt und Adipozytokine die Death-Rezeptor-Expression vermindern, ist die intrazelluläre Aktivierung nicht geklärt. Aktuelle Daten weisen auf eine mögliche Rolle von Membranbestandteilen – und hierbei vor allem Sphingolipiden – bei der Initiierung von Zelltod und Inflammation hin. Das vorliegende Projekt soll klären helfen, (i) ob und in welcher Weise Lipidkomponenten der Hepatozytenmembran Einfluss auf die Signaltransduktion (Apoptose, Fibrosierung, Protektion) im Rahmen der NAFLE Progression ausüben, (ii) ob Adipozytokine im humanen Zellkultur- sowie im NAFLE-Tiermodell (Saure Sphingomyelinase Knock-out-Mausmodell) die Transkription von Fibrose-Genen (Kollagen Typ I, TGF-b, a-SMA, TIMP-1) und Death-Rezeptoren (Fas/CD95, DR4, DR5, TNF-R1) beeinflussen und (iii) die Relevanz der gewonnenen Erkenntnisse an humanem, klinisch–pathologischem Lebergewebe überprüfen. Damit soll dieses Projekt Beiträge zur Aufklärung der folgenden Sachverhalte liefern: (i) Interaktion von Adipozyten mit Hepatozyten, (ii) Freisetzung von Adipozyto- und Lipokinen aus adipozytären Lipidmembranen, (iii) Wirkung von Adipozyto- und Lipokinen auf verfettete Hepatozyten und, (iv) Rolle von Ceramiden in der Induktion der (hepatozellulären) Apoptose. Hieraus können sich wertvolle neue diagnostische und therapeutische Optionen ergeben.