Rolle des Fettgewebes und der Ceramids in der Progression der nicht-alkoholischen Fettlebererkrankung (NAFLE)

Hochkalorische Ernährung und daraus resultierende Adipositas sind die Hauptursachen der häufigsten chronischen Leberekrankung，der nicht-alkoholischen Fettleberekrankung（NAFLE）.代谢综合征的慢性进行性形式NAFLE -非酒精性脂肪性肝炎（NASH）（肝纤维化的严重程度，可导致肝纤维化）-也可导致严重的代谢综合征。NASH的病理生理过程是非常重要的。这位经济学家在NAFLE的发展中扮演了一个重要的角色。有几个原因是肝细胞与肝纤维化之间的相互作用。Adipozytokine --Adiponektin的作用是促进肥胖的相互作用。很明显，如果NAFLD进展和脂肪代谢因子与死亡反应-表达相关，则不应将其视为体内激活因子。Aktuelle Daten weisen auf eine mögliche Rolle von Membranbestandteilen - und hierbei vor allem Sphingolipiden - bei der Initiierung von Zelltod und Inflammation hin.肝细胞膜脂质成分对信号转导的影响（凋亡，纤维化，保护）在NAFLE进展中的作用，（ii）在NAFLE-Tiermodell人类Zellkultur- sowie中的脂肪酶因子（Saure鞘磷脂酶敲除-Mausmodell）的纤维基因转录（Kollagen Typ I，TGF-b，a-SMA，TIMP-1）和死亡反应因子（Fas/CD 95，DR 4，DR 5，TNF-R1）的影响和（iii）与人类认知功能的相关性，临床病理学Lebergewebe überprüfen。Damit soll dieses Projekt Beiträge zur Aufklärung der folgenden Sachverhalte liefern：（i）Interaktion von Adipozyten mit Hepatozyten，（ii）Freisetzung von Adipozyto- und Lipokinen aus adipozytären Lipidmembranen，（iii）Wirkung von Adipozyto- und Lipokinen auf verfettete Hepatozyten und，（iv）Rolle von Ceramiden in der Induktion der（hepatozellulären）Apoptose. Hieraus können sich wertvolle neue diagnosische und therapeutische Optionen ergeben.

Hochkalorische Ernährung und daraus resultierende Adipositas sind die Hauptursachen der häufigsten chronischen Lebererkrankung, der nicht-alkoholischen Fettlebererkrankung (NAFLE). Mit zunehmender Häufigkeit des metabolischen Syndroms ist zu erwarten, dass auch die chronisch-progressive Form der NAFLE – die nicht-alkoholische Steatohepatitis (NASH) (welche häufig zur Leberfibrose, -zirrhose und letztendlich auch zum Leberkarzinom führen kann) – vermehrt auftreten wird. Die der NASH zugrunde liegenden pathophysiologischen Prozesse sind ungeklärt. Der apoptotische Zelluntergang spielt eine wesentliche Rolle in der Progression der NAFLE. Besonders wichtig ist dabei die hormonelle Interaktion der Hepatozyten mit dem Fettgewebe. Adipozytokine – insbesondere das Adiponektin – sind bei dieser Interaktion von großer Bedeutung. Obwohl bekannt ist, dass der apoptotische Zelltod zur Progression der NAFLE beiträgt und Adipozytokine die Death-Rezeptor-Expression vermindern, ist die intrazelluläre Aktivierung nicht geklärt. Aktuelle Daten weisen auf eine mögliche Rolle von Membranbestandteilen – und hierbei vor allem Sphingolipiden – bei der Initiierung von Zelltod und Inflammation hin. Das vorliegende Projekt soll klären helfen, (i) ob und in welcher Weise Lipidkomponenten der Hepatozytenmembran Einfluss auf die Signaltransduktion (Apoptose, Fibrosierung, Protektion) im Rahmen der NAFLE Progression ausüben, (ii) ob Adipozytokine im humanen Zellkultur- sowie im NAFLE-Tiermodell (Saure Sphingomyelinase Knock-out-Mausmodell) die Transkription von Fibrose-Genen (Kollagen Typ I, TGF-b, a-SMA, TIMP-1) und Death-Rezeptoren (Fas/CD95, DR4, DR5, TNF-R1) beeinflussen und (iii) die Relevanz der gewonnenen Erkenntnisse an humanem, klinisch–pathologischem Lebergewebe überprüfen. Damit soll dieses Projekt Beiträge zur Aufklärung der folgenden Sachverhalte liefern: (i) Interaktion von Adipozyten mit Hepatozyten, (ii) Freisetzung von Adipozyto- und Lipokinen aus adipozytären Lipidmembranen, (iii) Wirkung von Adipozyto- und Lipokinen auf verfettete Hepatozyten und, (iv) Rolle von Ceramiden in der Induktion der (hepatozellulären) Apoptose. Hieraus können sich wertvolle neue diagnostische und therapeutische Optionen ergeben.